Cập nhật cơ chế sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng trị EGFR-TKIs

Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Cập nhật cơ chế sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng trị EGFR-TKIsPHỔI - LỒNG NGỰC CẬP NHẬT CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÁNG TRỊ EGFR-TKIs VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2TÓM TẮT Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều tháchthức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệmtiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từcác thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đếnsự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK,dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào. Kết quả cuối cùng là tế bào ung thưthoát khỏi cơ chế chết theo chương trình và tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến những biến đổi mô học trêntế bào như tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung mô hay chuyển đổi hình thái mô học thànhdạng tế bào nhỏ. Liệu pháp đích nhắm vào các thụ thể để ức chế các con đường tín hiệu kháng thuốc đã vàđang cho thấy có hiệu quả trên nghiên cứu in vitro, in vivo và các pha thử nghiệm lâm sàng. Trong bài tổngquan này, chúng tôi sẽ cập nhật và đi sâu vào cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc của EGFR-TKI, cũng nhưcác nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và chấp thuận trên thế giới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏtiến xa di căn kháng trị với EGFR TKI.ABSTRACT Update on molecular biology mechanisms and clinical trials in the resistant treatment of non-small cell lung cancer to EGFR-TKIs Resistance to EGFR-TKIs is a common clinical problem and presents many challenges in the treatment ofpatients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Preclinical studies have demonstratedmany genetic aberrations across different signaling pathways from transmembrane receptors such asdevelopment of secondary EGFR (HER1) mutation, HER2, HER3/MET mutation, thus changes in thecytoplasmic signaling complexes such as PI3K/Akt/mTOR, RAS/ RAF/MAPK, lead to changes in transcriptionfactors located on the DNA in the nucleus. As a result, cancer cells can escape from the apoptotic mechanismand continue to proliferate, affecting cellular changes such as endothelial-mesenchymal transitions or smallcellular transformations. Targeted therapy via inhibiting receptor resistance signaling pathways has beenshown to be effective in in vitro, in vivo, and clinical trials. In this review, we will update and explore themolecular biology mechanisms to resistance EGFR-TKIs, as well as the clinical trials and approval in the worldin the resistance of EGFR-TKIs treatment in NSCLC.GIỚI THIỆU cisplatin/docetaxel, carboplatin/paclitaxel, hay cisplatin/paclitaxel) và trong nghiên cứu pha III của Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân Scagliotti và cộng sự năm 2008tử vong hàng đầu trong các loại ung thư ở cả (cisplatin/gemcitabine, cisplatin/pemetrexed) vẫn làgiới nam và nữ. Ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị chuẩn cho đối với UTPKTBN giai đoạn IV(UTPKTBN) chiếm khoảng từ 80 - 85% trong các khi xét nghiệm không có đột biến của yếu tố tăngbệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi. Sống còn trưởng thượng bì (EGFR), không có tình trạngtoàn bộ 5 năm ở bệnh nhân UTPKTB giai đoạn IV chuyển tái sắp xếp hay chuyển vị củarất xấu, tỉ lệ dưới 5%. Phác đồ hóa trị với bộ đôi ALK/ROS1[1],[2]. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng khi điều trịplatin trong nghiên cứu pha III của Schiller và toàn thân bằng hóa trị chỉ khoảng 19% với thời giancộng sự năm 2002 (cisplatin/gemcitabine, sống còn trung vị 7,9 tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm1 BSCKII. Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM2 ThS.BS. Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM188 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰClà 33%[1]. Kể từ khi sinh học phân tử phát triển trong phần bào tương, dẫn đến một dòng thác tín hiệu từviệc chẩn đoán ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV bào tương vào nhân tế bào thông qua các lộ trìnhthì chiến lược điều trị đã có những bước thay đổi khác nhau như PI3K/AKT/mTOR và MAPK. Khi tínđáng kể, đặc biệt là điều trị thông qua ức chế EGFR- hiệu vào trong nhân của tế bào, sẽ điều hòa quáTKIs được chỉ định ở bước 1 khi bệnh n ...