Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout

Bệnh thống phong hay bệnh gout, là một trong những bệnh lâu đời nhất của con người được ghi nhận và là một bệnh viêm khớp rất đau. Gout là một rối loạn của phản ứng tự viêm liên quan đến sự kết tinh các tinh thể natri urat (monosodium urate – MSU - hay còn gọi là tinh thể muối của acid uric) ở các khớp hay màng bao khớp thường gặp trong tình trạng tăng acid uric huyết.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout Bệnh thống phong hay bệnh gout, là một trong những bệnh lâu đời nhất của conngười được ghi nhận và là một bệnh viêm khớp rất đau. Gout là một rối loạn của phảnứng tự viêm liên quan đến sự kết tinh các tinh thể natri urat (monosodium urate –MSU - hay còn gọi là tinh thể muối của acid uric) ở các khớp hay màng bao khớpthường gặp trong tình trạng tăng acid uric huyết. Nhưng cách thức tinh thể urat kíchthích phản ứng viêm như thế nào thì các nhà khoa học vẫn chưa giải thích được tronghằng thế kỷ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch tự nhiên (tự miễn) củacơ thể có thể đã gây ra phản ứng viêm của gout khi có mặt của các tinh thể urat. Sựphát hiện này đặt ra một câu hỏi là hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể đã nhận ra sự cómặt của các tinh thể urat như thế nào cũng như là xác định các thụ thể liên quan đếnquá trình nhận diện này. Nhờ vào sự phát triển của sinh học phân tử cộng với kỹ thuậtchuột knockout (chuột biến đổi gen), nghiên cứu mới của nhóm nghiên cứu Rock ởTrường Y Khoa, Đại học Massachusetts của Hoa kỳ công bố trên Tạp chí nghiên cứulâm sàng (The Journal of Clinical Investigation) năm 2006 số tháng 8, trang 2262–2271 của Hội nghiên cứu lâm sàng Hoa kỳ (the American Society for ClinicalInvestigation) đã chứng minh được tinh thể urat kích thích phản ứng viêm thông quacon đường khác với con đường mà vi sinh vật kích thích phản ứng viêm. Kết quảnghiên cứu cho thấy interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu củathụ thể IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloiddifferentiation primary response protein 88 ) là thành phần quyết định trong phản ứngviêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat, chứ không phải qua các thụ thể Toll-like(Toll-like receptor - TLR), thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chếmiễn dịch tự nhiên. Những quan sát trước đây của nhóm nghiên cứu này làm cho họ nghĩ là các tinhthể urat có thể có chức năng giống như các tín hiệu ‘nguy hiểm’ và khởi động hệ thốngmiễn dịch tự nhiên giống như cách mà hệ miễn nhiễm này đáp ứng khi có các vi sinhvật xâm nhập là thông qua tác động lên thụ thể TLR. Để chứng minh giả thuyết cóđúng hay không, Rock và cộng sự đã tiêm hỗn dịch có chứa tinh thể urat vào màngtrong bụng của chuột bình thường cũng như các chuột đã knockout không có các thụthể TLR khác nhau và sau đó kiểm soát đáp ứng của phản ứng viêm bằng cách xácđịnh số lượng các dòng bạch cầu trung tính. Kết quả đã làm các nhà khoa học ngạcnhiên là cả 8 chủng chuột không có các thụ thể TLR đều không thể hiện sự thiếu hụtnào về dòng bạch cầu trung tính và cơn viêm vẫn khởi phát giống như chuột bìnhthường. Nhằm khẳng định vai trò của các TLR trong phản ứng viêm, thí nghiệm cũngđược tiến hành trên các tế bào chuyển gen với gen mã hóa ra các TLR. Khi kích thíchbởi tinh thể urat, các tế bào chuyển gen này cũng không cho đáp ứng và không có sựhoạt hóa các thụ thể TLR. Kết quả này chứng tỏ tinh thể urat kích thích phản ứng viêmkhông thông qua tác động trực tiếp lên các thụ thể TLR. Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR là thụ thể Toll/IL-1(TIR). TIR cũng là tín hiệu của vài loại thụ thể IL-R, đặc biệt là IL-1R. TIR có thể tìmthấy ở khoảng gian bào gần kề với tất cả các thụ thể TLR và vài thụ thể IL-R. Thụ thểTIR có một nhóm các protein adaptor bao gồm MyD88, TIRAP (adaptor protein thụthể TIR), TRIF (protein adaptor thụ thể TIR cảm ứng interferon-ß) và TRAM (phân tửđáp ứng TRIF). Chỉ khi liên kết với protein adaptor này thì thụ thể TIR mới thực hiệnđược chức năng sinh học cơ bản là tín hiệu của thụ thể TLR và thụ thể IL-R. Nhómnghiên cứu tiến hành thử nghiệm với chuột thiếu các protein adaptor này. Sự vắng mặtcủa của TIRAP, TRIF và TIRAM hoàn toàn không làm giảm tác động gây viêm củatinh thể urat, không có tác động lên các dòng bạch cầu trung tính, nhưng ở chuột thiếuMyD88 khi kích thích bởi tinh thể urat thì phản ứng viêm lại không xảy ra bao gồmgiảm các dòng bạch cầu trung tính và các chất tiền viêm cytokin. Từ kết quả này, Rock và cộng sự tiếp tục kiểm tra vai trò của các thụ thể IL-1Rcũng như là các thụ thể khác mà có tín hiệu trung gian thông qua MyD88. Các thínghiệm tiếp tục tiến hành với chuột thiếu các thụ thể IL-1R và IL-18R. Chuột thiếu thụthể IL-1R thì cho thấy sự giảm đáp ứng với phản ứng viêm kích thích bởi tinh thể urat(giống như là kết quả của chuột thiếu MyD88). Sự giảm đáp ứng viêm không xảy ra ởchuột thiếu thụ thể IL-18R. Điều này chứng minh phản ứng gây viêm bởi tinh thể uratcần thiết phải có sự có mặt của thụ thể IL-1R. Mặc khác, khi dùng các kháng thể trunghòa chuyên biệt cho IL-1 chữa trị cho chuột bình thường gây viêm bằng các tinh thểurat thì cũng làm giảm đáp ứng của phản ứng viêm. Kết quả này thật là bất ngờ vì trước nay thụ thể IL-1R không được cho là thụthể của hệ miễn d ...