cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược: phần 2

nội dung trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21. cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị bệnh.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược: phần 2 Tác dụng chống viêm tuyệt vời cũng được thể hiện ở các hoạt chất pyrazolidindion, có chứa nhóm diarylhydrazin trong cấu tạo của mình. Như vậy, phenylbutazon (butadion 112), chất trước đây được sử dụng như là chất giảm đau và hạ sốt (antipyretic), trong khoảng 10 năm trở lại đây được sử dụng như là thuốc chống viêm khớp rất hiệu quả. Thuốc hóa dược này được tổng hợp bằng phương pháp trùng ngưng hợp chất hydrazobenzen (109) với dẫn xuất của axit malonic (110) hoặc (111) khi có mặt bazơ (natri etylat) trong dung môi xylen. Hydrazobenzen dễ dàng thu được khi tiến hành dimer hóa gốc tự do aminophenyl, các gốc này tạo thành khi khử nitrobenzen (108) bằng xúc tác kim loại (Pd/C hoặc Fe): 5.3.5. Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các hoạt tính sinh học khác Các loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp hay có nguồn gốc từ sinh vật thường có chứa nhân imidazol. Imidazol không chứa nhóm thế (113) thể hiện một vài hoạt tính sinh học, trong đó có khả năng ức chế enzym thromboxane B-2 (enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa axit arachidonic). Điều này dẫn tới sự tăng nồng độ prostacyclin và khi đó sẽ cản trở qua trình đông tụ máu. histamin (114) là amin có nguồn gốc tự nhiên và thể hiện vai trò là chất truyền các xung động thần kinh trong cơ thể. Ở trạng thái tự do, hoạt chất này có thể gây ra dị ứng. Ở dạng dihydroclorua, nó được sử dụng 119 để chữa các bệnh viêm khớp, bệnh phong tê thấp và các bệnh dị ứng khác. Dẫn xuất của imidazol là dazoxyben (115) thể hiện mạnh hoạt tính sinh học chống lại sự tạo thành các thromboxane gây ghẽn mạch. Dazoxyben thu được bằng cách trùng ngưng phenol (116) với cloetanol (117) thành cloetylete n-hydroxybenzamid (118), trong đó nguyên tử clo sẽ được thay thế bằng imidazol. Tiếp theo, sau khi thủy phân nhóm amid của hợp chất trung gian (119) người ta thu được thuốc (115): Hơn 30 năm trước, y học lâm sàng đã đưa vào sử dụng những loại thuốc hữu ích tiêu diệt trùng roi (trichomonas), loại thuốc này được tổng hợp trên nền tảng 5nitroimidazol. Cùng nhóm với những loại thuốc đó là những chất chống ký sinh trùng (diệt trùng roi) như metronidazol (125) và tinidazol (126). Quá trình tổng hợp nhân imidazol được thực hiện trên nền diamin (120) – bằng quá trình đóng vòng dẫn xuất diaxetyl của etilendiamin (121) với sự có mặt của CaO. Sản phẩm tạo thành 2metylimidazolin (122) bị dehydro hóa trên xúc tác niken tạo thành diazol (123), sau đó được xử lý tiếp với hỗn hợp nitro hóa ở nhiệt độ cao (1400 C). Ở bước cuối cùng, nitroimidazol bị ankylhóa tại vị trí N-1 bởi oxirane hoặc 2-brometanol (124) chúng ta thu được metronidazol (125): 120 Đã hơn nửa thế kỷ qua, để làm giảm huyết áp nhãn cầu khi điều trị bệnh thiên đầu thống người ta sử dụng alcaloit pilocarpin (alcaloit này được tách ra từ cây Pilocarpus p. Jaborandi từ những năm cuối của thế kỷ 19). Quá trình tổng hợp hoạt chất này bắt đầu từ este etyl 3-etoxycacbonylpentanoat (127), este này bị formyl hóa thành dẫn xuất 2-formyl (128) và nhóm formyl sau đó bị khử tới hydroxymetyl. Rượu (129) đóng vòng tạo thành axit cis-pilopovoic (lacton 130), sau khi chuyển hóa qua chất trung gian cloanhydrit sẽ tạo thành 4-diazirinoyllacton (131) bằng phản ứng với diazometan. Chất (131) dưới tác dụng của oxit bạc trong etanol bị tách mất nitơ và chuyển thành este của axit homopilopovic (132). Sau đó este bị thủy phân, còn dạng axit tự do thông qua chất trung gian cloanhydrit chuyển thành dẫn xuất của diaziridinoylmetyl (133). Dẫn xuất này dưới tác dụng của anhydrit axit axetic biến đổi thành axyl oxyxeton (134), tiếp tục bị đóng vòng trong điều kiện phản ứng Mannich với amoniac và formaldehit tạo thành nhân imidazol. Ở giai đoạn cuối cùng, các nhà hóa học đã tiến hành phản ứng metyl hóa nhân imidazol tại vị trí N-1, và khi đó chúng ta thu được pilocarpin (135): 121 Vòng imidazol bị hydro hóa một phần thường là thành phần cấu tạo của một loạt các loại biệt dược. Ví dụ như, hai dẫn xuất của imidazolin – lofexidin (139) và clophelinum (144) – là chất chống cao huyết áp, chúng không chỉ giống nhau về cấu tạo, mà còn tương đồng về cơ chế tác dụng sinh học (phong tỏa sự giải phóng ra adrelanin – adrenergic antagonist) Trong quá trình tổng hợp lofexidin (139), vòng imidazolin được tạo thành nhờ tác dụng của 2-clopropionitril (137) với 2,6-diclophenol (136) trong môi trường kiềm và xúc tác KI. Sản phẩm O-ankyl hóa (138) sau đó được trùng ngưng với etilendiamin với sự có mặt của xúc tác carbon disulfit. Trong quá trình trùng ngưng sẽ tạo thành hydroxyanua: Clophelinum, sử dụng trong điều trị bệnh tăng huyết áp, được điều chế từ tetrametylthiuramdisulfit (anhydrit của axit dithiocarbaminic, 140), trước tiên chất (140) bị phá hủy dưới tác dụng clo thành diclometylenimmoni clorua (141). Tiếp đó không cần tinh chế, cho phản ứng với 2,6-dicloanilin, chúng ta thu được chloramidin (142). Dẫn xuất này dễ dàng tạo muối với etilendiamin và muối tạo thành (143) sẽ ...