Luận án Tiến sĩ Dược học: Tổng hợp và đánh giá tác dụng kháng ung thư của một số dẫn chất N-hydroxyheptanamid, N-hydroxypropenamid và N-hydroxybenzamid mới hướng ức chế histon deacetylase

Mục đích của luận án là tổng hợp được khoảng từ 40 đến 50 dẫn chất N-hydroxyheptanamid, Nhydroxypropenamid và N-hydroxybenzamid mới hướng ức chế histon deacetylase; Đánh giá được tác dụng ức chế HDAC và tác dụng kháng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Luận án Tiến sĩ Dược học: Tổng hợp và đánh giá tác dụng kháng ung thư của một số dẫn chất N-hydroxyheptanamid, N-hydroxypropenamid và N-hydroxybenzamid mới hướng ức chế histon deacetylaseBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG TIẾN ANHTỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SỐDẪN CHẤT N-HYDROXYHEPTANAMID, N-HYDROXYPROPENAMID VÀN-HYDROXYBENZAMID MỚI HƯỚNG ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG TIẾN ANHTỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SỐDẪN CHẤT N-HYDROXYHEPTANAMID, N-HYDROXYPROPENAMID VÀN-HYDROXYBENZAMID MỚI HƯỚNG ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 9720203 Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. Nguyễn Hải Nam HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kếtquả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trìnhnào khác. NCS. Dương Tiến Anh LỜI CẢM ƠN Trước khi trình bày nội dung đề tài luận án, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đếnnhững người trong suốt thời gian qua đã luôn hỗ trợ động viên tôi hoàn thành một cáchtốt nhất luận án tiến sĩ của mình. Trước tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sự biết ơn sâu sắc đến vớingười thầy đáng kính của tôi: GS. TS. Nguyễn Hải Nam và GS. TS. Sang-Bae Han.Trong quá trình học tập và nghiên cứu, các thầy không chỉ là người giảng dạy tri thứccho tôi mà còn là người truyền cảm hứng và là tấm gương sáng cho tôi noi theo. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học DượcHà Nội. Thầy cô đã tạo những điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành luận án, luôncó những chỉ dẫn chính xác, kịp thời và động viên tôi những lúc khó khăn. Trong thời gian thực hiện luận án, tôi đã nhận được sự phối hợp và giúp đỡ củacác cá nhân, đơn vị trong và ngoài trường. Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị kỹthuật viên của Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa - Đại họcKhoa học tự nhiên Hà Nội, Khoa Dược - Đại học quốc gia Chungbuk - Hàn Quốc. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đạihọc, các Phòng chức năng trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi, giúpđỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn đến các thế hệ sinh viên Đại học Dược Hà Nội cáckhóa 70, 71, 72 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành những kết quả trong luận án. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến bố mẹ, người thân,bạn bè đã luôn là những người động viên và là động lực giúp tôi phấn đấu để hoànthành luận án. Dương Tiến Anh được tài trợ bởi Công ty CP thuộc Tập đoàn Vingroup và hỗtrợ bởi chương trình học bổng đào tạo thạc sĩ, tiến sĩ trong nước của Quỹ Đổi mới sángtạo Vingroup (VINIF), Viện Nghiên cứu Dữ liệu lớn (VinBigdata), mã sốVINIF.2020.TS.16. Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn tất cả những sự giúp đỡ quý báu mà mọingười đã dành cho tôi! Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2020 Dương Tiến Anh MỤC LỤC TrangLỜI CAM ĐOANLỜI CẢM ƠNDANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNGDANH MỤC CÁC HÌNH VẼDANH MỤC CÁC SƠ ĐỒĐẶT VẤN ĐỀ 1Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. HISTON DEACETYLASE ....................................................................2 1.1.1. Giới thiệu về histon deacetylase .........................................................2 1.1.2. Phân loại .............................................................................................3 1.1.3. Cơ chế xúc tác của các enzym histon deacetylase nhóm I, II và IV ..4 1.1.4. Cấu trúc trung tâm hoạt động enzym histon deacetylase ...................6 1.1.5. Các HDAC nhóm I .............................................................................6 1.1.6. Các HDAC nhóm II ..........................................................................10 1.1.7. Các HDAC nhóm IV ........................................................................14 1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE ...........................15 1.2.1. Tổng quan các chất ức chế histon deacetylase .................................15 1.2.2. Các dẫn chất N-hydroxyheptanamid ................................................28 1.2.3. Các dẫn chất N-hydroxypropenamid ................................................32 1.2.4. Các dẫn chất N-hydroxybenzamid ...................................................38 1.3. PHẢN ỨNG HECK ...............................................................................43 1.3.1. Đặc điểm của phản ứng Heck...........................................................43 1.3.2. Cơ chế phản ứng Heck .....................................................................45 1.3.3. Xúc tác palladi và phối tử trong phản ứng Heck .............................. 48 1.4. INDIRUBIN VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ ........................49 1.4.1. Indirubin ...........................................................................................49 1.4.2. Hoạt tính kháng ung ...