Luận án tiến sĩ Sinh học: Nghiên cứu xác định đột biến gen CYP11B1 ở bệnh nhân tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt 11 beta hydroxylase

Mục tiêu của luận án là sàng lọc các đột biến trên gen CYP11B1 trên các bệnh nhân TSTTBS do thiếu 11β-hydroxylase. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của các đột biến mới tới hoạt lực 11βhydroxylase trong tế bào động vật nuôi cấy. Phân tích sự ảnh hưởng của các đột biến mới trong mô hình cấu trúc 3 chiều của 11β-hydroxylase
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Luận án tiến sĩ Sinh học: Nghiên cứu xác định đột biến gen CYP11B1 ở bệnh nhân tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt 11 beta hydroxylaseVIỆN HÀN LÂM VÀ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC NGUYỄN THỊ PHƯƠNG MAI NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN CYP11B1 Ở BỆNH NHÂN TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINHDO THIẾU HỤT 11 BETA HYDROXYLASE LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC Hà Nội – 2018VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC NGUYỄN THỊ PHƯƠNG MAI NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN CYP11B1 Ở BỆNH NHÂN TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH DO THIẾU HỤT 11 BETA HYDROXYLASE Chuyên ngành: Di truyền học Mã số: 9 42 01 21 LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌCNgười hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Huy Hoàng 2. PGS.TS. Nông Văn Hải Hà Nội - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành và chia sẻ tớicác bệnh nhân và gia đình họ. Đó là những người đang ngày đêm phải chốngchọi với bệnh tật. Họ là động lực giúp tôi luôn có khát khao được giúp đỡ,được sẻ chia và phấn đấu trong nghiên cứu khoa học. Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS.Nguyễn Huy Hoàng và PGS. TS. Nông Văn Hải, là những người thầy hướngdẫn khoa học, đã tận tình truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm vô cùngquý báu để tôi có thể hoàn thành được luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Công nghệ sinh học; ThS. Bùi Thị HảiHà - phụ trách đào tạo Viện Công nghệ sinh học; Viện Nghiên cứu hệ gen,Phòng nghiên cứu hệ gen học chức năng- Viện Nghiên cứu hệ gen, đã giúpđỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành nghiên cứu thí nghiệm. Tôixin gửi lời cảm ơn tới GS. Rita Bernhardt, bộ môn Hóa sinh, trường ĐHTHSaarlandes, CHLB Đức đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho chúng tôitiến hành thí nghiệm. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, các phòng banchức năng Bệnh viện Nhi trung ương, Khoa Nội tiết-Chuyển hoá-Di truyền vàKhoa Di truyền và Sinh học phân tử, Bệnh viện Nhi trung ương, cùng toàn thểcác đồng nghiệp trong khoa, là nơi tôi công tác, đã đồng hành và chia sẻ,giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. BS. Vũ Chí Dũng, trưởngkhoa Nội tiết-Chuyển hóa-Di truyền và TS. BS. Ngô Diễm Ngọc, trưởng khoaDi truyền và Sinh học phân tử đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện và chia sẻ nhữngkinh nghiệm quý báu để tôi hoàn thành luận án. i Tôi xin được bày tỏ sự kính trọng, tình yêu thương vô bờ bến đối với bốmẹ, gia đình, Minh Anh và bạn bè tôi, đã ủng hộ và cổ vũ cho tôi trong suốtthời gian học tập và làm việc. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và tình yêu thương sâu sắc tới chồngtôi, BS. Đào Trung Dũng và hai con gái, Phương Linh-Minh Châu. Tình yêu,sự chia sẻ, ủng hộ và những hy sinh thầm lặng của họ là chỗ dựa vững chắc,giúp tôi thêm nghị lực để hoàn thành luận án này. Lời cuối cùng, tôi xin dành tặng tới Người. Người đã cho tôi thấy tôi làai, con đường tôi đang đi và sẽ đi, để tôi thấy trong tôi luôn có một tình yêuthương vô điều kiện và nhiệt huyết trong cuộc sống và công việc. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Nguyễn Thị Phương Mai ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Đây là công trình nghiên cứu của tôi và một số kết quả cùng cộngtác với các cộng sự khác. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, mộtphần đã được công bố trên các tạp chí khoa học chuyên ngành với sựđồng ý và cho phép của các đồng tác giả. Phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Tác giả Nguyễn Thị Phương Mai iii MỤC LỤC TrangMỞ ĐẦU……………………………………………………………... 1CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………..... 41.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase……….. 4 1.1.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới………………………. 4 1.1.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam……………………... 6 1.1.3. Dịch tễ học bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase…………… 71.2. Định nghĩa, cơ sở hóa sinh và sinh lý bệnh học của TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase…………………………………. 12 1.2.1. Định nghĩa TSTTBS và các enzyme tham gia tổng hợp cortisol…………………………………………………… 12 1.2.2. Cơ sở hóa sinh của bệnh TSTTBS………………………. 13 1.2.3. Sinh lý bệnh TSTTBS do thiếu 11β-hydroxylase………. 151.3. Di truyền phân tử của bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase……. 16 1.3.1. Gen CYP11B1………………………………………………… 16 1.3.2. 11β-hydroxylase………………………………………… 181.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase………... 22 1.4.1. Thể cổ điển……………………………………………… 22 1.4.2. Thể không cổ điển………………………………………. 26 1.4.3. Người mang gen/dị hợp tử………………………………. 27 1.4.4. Một số các đặc điểm lâm sàng khác…………………….. 271.5. Điều trị bệnh thiếu hụt 11 β hydroxylase……………………. 34 1.5.1. Liệu pháp thay thế glucocorticoid………………………. 34 1.5.2. Điều trị hạ huyết áp……………………………………… 35 1.5.3. Chẩn đoán và điều trị trước sinh……………………… ...