Luận án Tiến sĩ Y học: Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tửc

Luận án Tiến sĩ Y học "Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử" với mục tiêu chính như: Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng và cận lâm sàng bệnh Wilson theo phân loại Leipzig 2003, xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B, chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình,...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Luận án Tiến sĩ Y học: Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tửcBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHHOÀNG LÊ PHÚCBỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAMĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀDI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬChuyên ngành: Nhi khoaMã số: 62720135TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌCThành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017Công trình được hoàn thành tại:Đại học Y Dược TP. Hồ Chí MinhNgười hướng dẫn khoa học:PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC)PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP)Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNHTrường đại học Y Hà NộiPhản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦYĐại học Y Dược TP. HCMPhản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆTTrường đại học Y Dược HuếLuận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp TrườngHọp tại Đại học Y Dược TP.HCMsố 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM.Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017.Có thể tìm hiểu luận án tại:- Thư viện Quốc gia Việt Nam- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM1ĐẶT VẤN ĐỀBệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel AlexanderKinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912[140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gâybệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩmprotein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồngkhông thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơquan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnhtương ứng.Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độlưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷlệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilsonlại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dàisau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật[50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thìbệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ ganđã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứuđộc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đãlàm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ cóphương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít vềcăn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnhcó thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện2chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rấtđa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan donhững nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõnguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điềunày cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trịcủa bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rấtkhác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thảiđồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồiphục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoánbệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilsontối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnhlà nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rấtnhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như nhữngtrường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuấthiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoánxác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tớithời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố[58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảosát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theovùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạonên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa sốlàm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng độtbiến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu3gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nêncần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hìnhđể có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có n ...