Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu xác định đột biến gen F8 gây bệnh Hemophilia A

Mục đích cơ bản của luận án này là Phát hiện đột biến gen F8 của bệnh nhân hemophilia A ở Việt Nam. Bước đầu xây dựng bản đồ đột biến gen F8 đối với bệnh nhân hemophilia A tại Việt Nam. Mời các bạn cùng tham khảo!
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu xác định đột biến gen F8 gây bệnh Hemophilia A 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh hemophilia hay còn gọi là bệnh rối loạn đông máu. Đây là mộtbệnh di truyền do thiếu hụt hay bất thường chức năng của các yếu tố đôngmáu huyết tương, như các yếu tố VIII, IX hay XI. Bệnh đặc trưng bởi thờigian đông máu kéo dài và tăng nguy cơ chảy máu; biểu hiện lâm sàng chủ yếulà xuất huyết, xuất huyết có thể tự nhiên hoặc sau chấn thương nhẹ. Đặc điểmxuất huyết là đám máu bầm dưới da, tụ máu trong cơ, chảy máu ở các khớp.Tỷ lệ mắc ở các nước có thể là khác nhau nhưng tần suất chung khoảng 30-100/1.000.000 dân [1]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về bệnhhemophilia và dự kiến sẽ có khoảng 550.000 người bị bệnh hemophilia vàonăm 2020, ở Việt Nam hiện nay có khoảng 6000 bệnh nhân trong đó chỉ có30% được phát hiện và điều trị [2]. Hemophilia là bệnh di truyền lặn liên quan đến giới tính, gen bệnh nằmtrên nhiễm sắc thể X. Người mẹ mang gen bệnh có khả năng truyền bệnh cho50% con trai của họ, do vậy chủ yếu bệnh nhân là nam. Có 3 loại hemophilia,sự giảm yếu tố VIII gây ra bệnh hemophilia A, thiếu hụt yếu tố IX gâyhemophilia B và bất thường yếu tố XI sẽ gây bệnh hemophilia C. Trong đóhemophilia A chiếm 80-85%, hemophilia B chiếm 15-20%, hemophilia Cchiếm tỉ lệ rất ít, phổ biến chủ yếu ở người Do Thái với tỉ lệ mắc đồng hợp tửkhoảng 1-3‰ người Do Thái [3]. Ở bệnh nhân thể nặng, nồng độ protein yếutố VIII trong máu rất thấp, chỉ ≤ 1% so với người bình thường (nồng độ yếutố VIII bình thường là 200 ng/ml). Việt Nam là một nước có tỉ lệ mắc bệnh hemophillia A trong cộng đồngkhá cao. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cộng sự năm 1996 tỷ lệ mắcbệnh khoảng 25 – 60/1.000.000 người [4], trong khi đó phương pháp điều trị 2hiện nay ở nước ta là sử dụng yếu tố VIII trong máu toàn phần (truyền trựctiếp hoặc tách chiết) rất tốn kém và hiệu quả không cao, đặc biệt có nguy cơcao đối với các bệnh lây truyền qua đường máu. Trên thế giới, các nhà khoa học đã phân tích gen của bệnh nhânhemophilia A và rất nhiều dạng đột biến gen yếu tố VIII (F8) được công bố.Các nghiên cứu khẳng định dạng đột biến khác nhau sẽ gây những kiểu hìnhđặc trưng khác nhau. Bệnh nhân hemohilia A thể nặng thường gặp dạng độtbiến đảo đoạn exon 22 (chiếm 45-50%), trong khi đó đột biến điểm chiếm đasố ở bệnh nhân hemophilia A thể bệnh vừa và nhẹ (chiếm 90-95%) [5]. Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh hemophilia A,chủ yếu là các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá tỷ lệmắc bệnh hay các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bằng các chếphẩm thay thế… Chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện về đột biến genmã hóa yếu tố VIII ở người Việt Nam, tạo cơ sở dữ liệu để làm tiền đề choviệc xây dựng bản đồ gen ở bệnh nhân hemophilia A Việt Nam. Với sự tiến bộ của kỹ thuật sinh học phân tử, các nhà khoa học có thểphân tích DNA của người bệnh để xác định chính xác các tổn thương gen gâybệnh hemophilia A, cũng như kiểm soát bệnh tốt hơn nhờ phát hiện ngườiphụ nữ mang gen bệnh và tư vấn di truyền trước hôn nhân, tăng hiệu quảtrong việc phòng ngừa bệnh tật đồng thời nâng cao chất lượng chăm sócsức khỏe trong cộng đồng. Do vậy, đề tài này được thực hiện với hai mục tiêu: 1. Phát hiện đột biến gen F8 của bệnh nhân hemophilia A ở Việt Nam. 2. Bước đầu xây dựng bản đồ đột biến gen F8 đối với bệnh nhân hemophilia A tại Việt Nam. 3 Chương 1 TỔNG QUAN1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU BỆNH HEMOPHILIA A Từ thời kỳ cổ đại loài người đã biết đến bệnh máu khó đông, tuy nhiênkhông có tên gọi chính thức cho nó. Trong các văn tự cổ của người Do thái từthế kỷ thứ II trước công nguyên đã miêu tả những đứa trẻ chết do chảy máukhông cầm được sau khi cắt bao quy đầu (theo tục lệ của người Do Thái: trẻem trai sinh ra được cắt bao quy đầu). Bác sỹ người Ả rập- Albucasis cũngmiêu tả những đứa trẻ bị chết do chảy máu vì những vết thương nhỏ. Bệnhmáu khó đông được nhận thấy là có tính di truyền hàng trăm năm qua các thếhệ trong một gia đình. Vào những năm 1880 người ta đã phát hiện bệnh máukhó đông di truyền liên kết với giới tính, các nhà khoa học nhận thấy chỉ cónam giới mắc bệnh và không có khả năng truyền bệnh cho con trai, người mẹmang gen bệnh và truyền cho con trai mình. Bệnh hemoliphia còn được biết đến như căn bệnh của hoàng gia vì nữhoàng Anh Victoria (1838-1901) mang gen bệnh này và truyền bệnh chonhiều Hoàng Gia khác [6]. Xu hướng chảy máu của bệnh ưa chảy máu ban đầu được cho là dothành mạch yếu, dễ bị vỡ khi tổn thương. Vào những năm 30 của thế kỉ XX,bất thường của tiểu cầu được cho là nguyên nhân có khả năng nhất gây bệnhưa chảy máu. Năm 1937, Patek và Taylor phát hiện ra rằng họ có t ...