NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

Từ khi được đưa vào sử dụng năm 1950, Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol = APAP) đã được sử dụng rộng rãi để giảm đau và hạ sốt, và là một trong 100 thuốc sử dụng không cần toa.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN I. ĐẠI CƯƠNG - Từ khi được đưa vào sử dụng năm 1950, Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol = APAP) đã được sử dụng rộng rãi để giảm đau và hạ sốt, và là mộttrong 100 thuốc sử dụng không cần toa. - Mặc dù thuốc khá an toàn với liều điều trị, quá liều acetaminophen được côngnhận là nguyên nhân của hoại tử tế bào gan từ 1966. - Acetaminophen có thể gây độc cho gan ngay cả liều điều trị lặp lại ở nhữngngười nghiện rượu. - Ngộ độc Acetaminophen là nguyên nhân suy gan cấp thường gặp ở Mỹ. - Điều trị ngộ độc Acetaminophene chủ yếu bằng than hoạt và N-Acetylcysteine. II. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ GÂY NGỘ ĐỘC 1. Dược động học: Acetaminophen ở 02 dạng: phóng thích nhanh và phóng thích chậm. - Liều điều trị 10- 15 mg/kg/liều ở trẻ em, 325 – 1000mg/liều ở người lớn, chomỗi 4-6 giờ; liều khuyến cáo tối đa 80mg/kg/ngày ở trẻ em và 4 g/ngày ở người lớn. - Liều độc thay đổi theo từng cá thể tương ứng với nồng độ Glutathione vànhững yếu tố khác (xem cơ chế gây ngộ độc). + Độc tính ít khi với liều đơn độc < 150mg/kg ở trẻ em hoặc 7,5- 10g ở ngườilớn trong 24giờ. Độc tính xảy ra với liều đơn độc > 250mg/kg, hoặc > 12g trong 24giờ. Tất cả Bn dùng > 350mg/kg gây độc cho gan nặng (AST hoặc ALT > 1000UI/Ltrừ khi được điều trị thích hợp). + Liều độc trên BN sử dụng liều lặp lại trên liều điều trị (RSI: repeatedsupratherapeutic ingestion) còn bàn cải. Liều lặp lại trên liều điều trị (ngộ độc mạntính) được định nghĩa là trên 01đợt sử dụng Acetaminophene trong khoảng thời gian >8 giờ, với tổng liều > 4g/ ngày. Acetaminophen hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh½ giờ- 4 giờ sau uống liều điều trị. Nồng độ điều trị trong huyết thanh là: 10-20mcg/mL. Nồng độ đỉnh trong vòng 4 giờ sau quá liều thuốc dạng phóng thích nhanh,nhưng có thể chậm hơn 4giờ ở dạng phóng thích chậm hoặc có dùng đồng thời vớinhững thuốc làm trống dạ dày chậm (thuốc anticholinergic, thuốc phiện). Thời gian bán huỷ đào thải là 2 – 4 giờ cho tất cả sản phẩm Acetaminophen,nhưng có thể chậm ở những sản phẩm phóng thích chậm. Thời gian bán huỷ chậm > 4giờ ở Bn có tổn thương gan. 2. Cơ chế gây ngộ độc: Sơ đồ 2.1. Chuyển hoá Acetaminophen Sơ đồ 2.2. Chuyển hoá Acetaminophen • Hầu hết Acetaminophen chuyển hoá tại gan (90%), gắn kết với Sulfate vàGlucuronide, rồi thải ra nước tiểu. Phần còn lại: một nửa (5%) thải ra nước tiểu dướidạng nguyên vẹn, một nửa được oxy hoá thành N-acetyl-p-benzoquinone imine(NAPQI) qua cytochrome P450 ở gan (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). NAPQI là chấtđộc cho tế bào gan (sơ đồ 2.1; 2.2) • Với liều Acetaminophen thích hợp, tạo ra lượng nhỏ NAPQI, và nhanh chóngkết hợp với Glutathione của gan để tạo thành Cysteine và mercapturic acid không độcthải ra nước tiểu. (sơ đồ 2.1; 2.2). • Tuy nhiên với liều độc con đường gắn kết với Sulfate và Glucuronide bị bảohòa, nhiều Acetaminophen được chuyển thành NAPQI qua men cytochrome P450. Khidự trữ Glutathione ở gan giảm gần 70%, NAPQI bắt đầu phản ứng với cấu trúc tế bàogan và tổn thương tế bào gan xảy ra. • NAPQI gắn đồng hoá trị với phân tử tế bào gan gây tổn thương do oxy hoá(oxidative injury), và hoại tử tế bào gan trung tâm thuỳ. Mặc dù không đặc trưng lắm,nhưng sự tổn thương ở ty thể và sự peroxi hoá lipid có vai trò trong quá trình tổnthương tế bào gan. Thêm vào đó, sự phóng thích những cytokines và những chất oxyphản ứng từ tổn thương tế bào gan có vai trò trong tổn thương tế bào gan lan rộng.Cytokines phóng thích từ tế bào gan có thể khởi phát đáp ứng viêm thứ phát từ tế bàoKupffer và những tế bào viêm khác, làm lan rộng tổn thương tế bào gan (Sơ đồ 2.3).Tổn thương thứ phát này xảy ra trong giai đoạn II của biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng. Sơ đồ 2.3.Cơ chế tổn thương gan sau ngộ độc Acetaminophen. (APAP: Acetaminophen; ATP: adenosine triphosphate; DNA: deoxyribonucleicacid; GSH: reduced glutathione; hsp: heat shock protein; IL: interleukin; MIP:macrophage inflammatory protein; MPTP: metochondrial permeability transport pore;NAPQI: N-acetyl-p-benzoquinone imine; TGF: tumor growth factor; TNF: tumornecrosis factor). • Những yếu tố góp phần cho ngộ độc: tổn thương gan do Acetaminophen cóthể xảy ra trong 04 tình huống: (1) Uống quá nhiều Acetaminophen. (2) Tăng hoạt tính cytochrome P450 do uống rượu kéo dài và do thuốc (chốngco giật, thuốc chống lao). (3) Giảm khả năng gắn kết Sulfate và Glucuronide: thuốc tranh chấp gắn kếtvới Glucuronide (trimethoprim-sulfamethoxazol và zidovudine); tình trạng đói và suydinh dưỡng làm giảm dự trữ carbohydrate ở gan làm giảm quá trình gắn kếtglucuronide). (4) Dự trữ Glutathione giảm do suy dinh dưỡng và nghiện rượu. III. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Biểu hiện lúc ...