Tầm quan trọng của thuốc peptit

Gần một thế kỷ đã trôi qua từ khi phát minh ra insulin, nhưng cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa thể phát hiện hoặc phát triển các loại thuốc thay thế có hiệu quả cho loại thuốc dạng peptit này. Nguyên nhân là vì các peptit có khả năng gây ra các tương tác phân tử đặc biệt trong cơ thể, ví dụ đối với các hoocmôn, các chất truyền tín hiệu thần kinh, các enzym. Ngày nay, các loại thuốc peptit đang được phát triển để điều trị những căn bệnh nan y như HIV, ung...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tầm quan trọng của thuốc peptit Tầm quan trọng của thuốc peptitGần một thế kỷ đã trôi qua từ khi phát minh ra insulin, nhưng cho đến nay các nhàkhoa học vẫn chưa thể phát hiện hoặc phát triển các loại thuốc thay thế có hiệu quảcho loại thuốc dạng peptit này. Nguyên nhân là vì các peptit có khả năng gây racác tương tác phân tử đặc biệt trong cơ thể, ví dụ đối với các hoocmôn, các chấttruyền tín hiệu thần kinh, các enzym.Ngày nay, các loại thuốc peptit đang được phát triển để điều trị những căn bệnhnan y như HIV, ung thư, loãng xương, bệnh Alzheimer,..Mặc dù tiềm năng của các dược phẩm dạng peptit đã rõ ràng nhưng việc đưachúng ra thị trường dược phẩm và sử dụng trong điều trị lại rất khó khăn. Nhữngloại thuốc peptit đầu tiên bao gồm các hoocmôn như insulin, được tách trực tiếp từcác nguồn động vật và được tiêm cho bệnh nhân. Nhược điểm của phương phápđiều trị này là các tạp chất trong chế phẩm động vật thường gây ra các tác dụngphụ không mong muốn tại vị trí tiêm, ví dụ gây đau, sưng, thậm chí tạo thành sẹo.Hơn nữa, các tác dụng phụ thường thay đổi theo các mẻ thuốc do sự có mặt củacác tạp chất khác nhau.Những tiến bộ trong tổng hợp peptitMong muốn sản xuất các chế phẩm sạch hơn đã dẫn đến việc sản xuất các loạithuốc peptit bằng phương pháp tổng hợp hữu cơ trong các thập niên 1950 và 1960.Thuốc peptit tổng hợp đầu tiên là oxytoxin đã được Vincent du Vigenaud tách vàtổng hợp năm 1953. Oxytoxin là hoocmôn peptit quan trọng, được sử dụng để kíchthích co dạ con trong quá trình đỡ đẻ. Nhưng không may là nếu áp dụng cácphương pháp tổng hợp đã có vào thời đó thì thời gian tổng hợp oxytoxin và cácthuốc peptit khác có thể kéo dài từ 1 đến 2 năm, do đó việc sản xuất sẽ không cóhiệu quả.Tình hình đã thay đổi vào năm 1963, khi nhà hóa sinh Mỹ Bruce Merifiled (đoạtGiải Noben hóa học năm 1984) phát minh ra phương pháp tổng hợp peptit pha rắn(SPPS). Trong phương pháp SPPS, peptit được sản xuất trên hạt nhựa cứng, nócho phép đưa vào và lọc đi các tác nhân phản ứng mà không cần các bước làmsạch lâu dài và tốn công. Điều này giúp tăng đáng kể tốc độ của quá trình tổng hợpvà cho phép nó có thể được tiến hành tự động. Nhưng ngay cả với những tiến bộđã đạt được thì phương pháp tổng hợp hữu cơ này vẫn là công cụ quá tốn kém vàphức tạp khi cần sản xuất một lượng lớn peptit.Đến thập niên 1970, các phản ứng hóa học nhẹ nhàng hơn, sử dụng các axit amin,đã được phát triển cho SPPS. Các thiết bị tổng hợp peptit tự động đầu tiên đã đượcđưa ra thị trường. Ngoài ra, các quy trình tinh chế đã phát triển đến mức mà ngaycả các chế phẩm peptit làm từ động vật cũng có thể được làm sạch hoàn toàn đểtránh các tác dụng phụ.Năm 1982, phương pháp tổng hợp protein tái tổ hợp đã được Công ty Genentechphát triển và được Công ty dược phẩm Eli Lilly sử dụng để sản xuất humulin, mộtloại “insulin nhân tạo” đầu tiên. Phương pháp này nối ghép chuỗi mã gen đối vớipeptit vào vi khuẩn E.Coli để vi khuẩn này tạo ra loại thuốc đó. Hiện phương phápnày vẫn được áp dụng để sản xuất đa số các loại thuốc peptit tr ên thị trường nhờchi phí thấp. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp protein tái kết hợp chỉ có thể đượcáp dụng để sản xuất những peptit có chứa các axit amin tự nhiên.Do những thành công trên, trong thập niên 1980 các công ty dược phẩm đã rất hàohứng với những loại thuốc peptit và đầu tư nhiều vào việc phát triển chúng. Nhưngcũng chính những tính chất làm cho các peptit có hiệu quả như vậy trong cơ thể thìlại cũng có thể làm cho chúng rất khó được chế tạo thành dược phẩm. Chúng cótác dụng rất đặc trưng và mạnh, nhưng phần lớn lại không thể đi qua các màngtrong cơ thể, kể cả màng dạ dày, vì vậy chúng không thể được đưa vào bằngđường miệng mà phải được tiêm vào cơ thể. Chu kỳ bán phân hủy trong huyếttương của các thuốc peptit cũng rất ngắn, thường chỉ vài phút. Điều này rất tốt choviệc khử độc và tránh tích tụ trong mô, nhưng cũng buộc bệnh nhân phải đượctiêm thường xuyên.Dựa trên những phát hiện này, cuối thập niên 1980 các công ty dược phẩm đãchuyển hướng quan tâm từ các peptit sang các loại thuốc tổng hợp từ các phân tửnhỏ. Nhờ kích thước nhỏ nên các loại thuốc phân tử nhỏ này có khả năng đi quacác màng trong cơ thể và dễ tổng hợp, chúng có thể được uống như thuốc và đượcsản xuất với chi phí thấp. Vì vậy, tất cả các loại thuốc peptit đã bị từ bỏ.Trong thập niên tiếp theo, các nhà hóa học peptit đã phải làm việc rất vất vả đểvượt qua những nhược điểm dược động học của các peptit tự nhiên. Các peptit đãđược thiết kế với các biến thể hóa học khác nhau nhằm mục đích tăng khả năngchịu tác động phân hủy của enzym. Cũng trong thời gian đó, nhiều kỹ thuật đ ãđược phát triển để tăng hiệu quả tổng hợp peptit pha rắn. Các loại nhựa PEG mới,cũng như các chất kích hoạt hiệu quả hơn, đã được phát triển, ví dụ các dipeptit vàcác prolin giả để cải thiện việc tổng hợp các peptit kỵ nước và peptit dài. Nhữngđổi mới này đã cho phép tổng hợp các đoạn peptit mà ...