Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có khả năng ức chế bơm ngược ở vi khuẩn

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học "Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có khả năng ức chế bơm ngược ở vi khuẩn" được nghiên cứu với mục tiêu: Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu xây dựng các mô hình sàng lọc ảo EPI mới, vượt qua các hạn chế của các mô hình in silico trước đó bao gồm mô hình dựa trên phối tử ở vi khuẩn Gram âm còn hạn chế do cấu trúc của các EPI rất đa dạng nên khó khăn trong việc tìm ra mối liên quan giữa cấu trúc-tác dụng, mô hình sàng lọc ảo EPI NorA đã xây dựng chủ yếu dựa trên phối tử và mô hình tương đồng vì cấu trúc tinh thể bơm chưa được xác định trước đó.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có khả năng ức chế bơm ngược ở vi khuẩnBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------------------- PHAN THIỆN VYNGHIÊN CỨU TÌM KIẾM CÁC HỢP CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC Ở VI KHUẨN Ngành: Hóa dược Mã số: 9720203 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2023Công trình được hoàn thành tại: Khoa Dược – Đại học Y DượcThành phố Hồ Chí MinhNgười hướng dẫn khoa học: GS.TS. Thái Khắc Minh TS. Vũ Thanh ThảoPhản biện 1:Phản biện 2:Phản biện 3:Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trườnghọp tại ...........vào hồi giờ ngày tháng nămCó thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:- Thư viện Quốc gia Việt Nam- Thư viện Khoa học Tổng hợp- Thư viện Đại học 11. Giới thiệu luận án:a. Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu Tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh (KS) đang ngày mộtnghiêm trọng, trong khi các nỗ lực phát triển KS mới ngày càngkhó khăn. Để khắc phục tình trạng thiếu KS mới, một hướng tiếpcận khác đang được quan tâm đó là tìm kiếm các chất hỗ trợ, làmtăng hiệu quả hoặc phục hồi hoạt tính của các KS đang có. Bơmngược là một trong những nguyên nhân hàng đầu của hiện tượng(đa) đề kháng. Do đó thuốc ức chế bơm ngược có khả năng cảithiện tác dụng và hiệu quả của KS trên các chủng vi khuẩn khángthuốc. Sàng lọc dưới sự hỗ trợ máy tính được sử dụng ngày càng rộngrãi trong nghiên cứu phát hiện thuốc với nhiều lợi ích như giảmthời gian và chi phí tổng hợp, sàng lọc theo phương pháp truyềnthống. Trên cơ sở đó, đề tài luận án tiến hành nghiên cứu tìm kiếmcác chất ức chế bơm ngược (EPI) nhằm phát hiện các hợp chất cókhả năng khôi phục tác dụng của các KS đã bị đề kháng bởi bơmngược trên một số chủng vi khuẩn thuộc nhóm ưu tiên quan trọngnhư E. coli, P. aeruginosa, và S. aureus.b. Mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu xây dựng các môhình sàng lọc ảo EPI mới, vượt qua các hạn chế của các mô hìnhin silico trước đó bao gồm mô hình dựa trên phối tử ở vi khuẩnGram âm còn hạn chế do cấu trúc của các EPI rất đa dạng nên khókhăn trong việc tìm ra mối liên quan giữa cấu trúc-tác dụng, môhình sàng lọc ảo EPI NorA đã xây dựng chủ yếu dựa trên phối tử 2và mô hình tương đồng vì cấu trúc tinh thể bơm chưa được xácđịnh trước đó. Từ đó sàng lọc ảo nhằm tìm kiếm các EPI trênNorA, MexAB-OprM và AcrAB-TolC từ các ngân hàng cơ sở dữliệu, khôi phục tác dụng của các KS đã bị đề kháng bởi bơm ngược.Các mô hình được đánh giá thống kê và kiểm chứng sinh học trênvi khuẩn biểu hiện bơm ngược để khám phá các EPI tiềm năng. Nghiên cứu tập trung vào các mục tiêu cụ thể sau: (i) Tìm kiếm các chất ức chế bơm NorA ở S. aureus từ các ngânhàng dữ liệu dựa vào các công cụ máy tính; (ii) Tìm kiếm các chất ức chế bơm MexAB-OprM ở P.aeruginosa từ các ngân hàng dữ liệu dựa vào các công cụ máy tính; (iii) Tìm kiếm các chất ức chế bơm AcrAB-TolC ở E. coli từ cácngân hàng dữ liệu dựa vào các công cụ máy tính; (iv) Khảo sát hoạt tính ức chế bơm ngược AcrAB-TolC in vitro.c. Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng nghiên cứu: Bơm MFS NorA ở S. aureus, bơm RND MexAB-OprM ở P.aeruginosa, bơm RND AcrAB-TolC ở E. coli.Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng các mô hình in silico dựa trên phối tử và dựa trêncấu trúc. Sàng lọc các ngân hàng dữ liệu để tìm kiếm các EPI trênNorA, MexAB-OprM, AcrAB-TolC bằng các mô hình in silico đãxây dựng. Mô phỏng động lực học phân tử (MD) để làm rõ cơ chếhoạt động của các EPI. Dự đoán dược động học và độc tính(ADMET) của các EPI tiềm năng. Khảo sát hoạt tính ức chế bơmngược AcrAB-TolC in vitro. 3d. Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận, thực tiễn - Xây dựng 3 tập mô hình sàng lọc in silico sàng lọc chất ức chếNorA, MexAB-OprM, AcrAB-TolC. Các mô hình được đánh giá,so sánh và nêu rõ sự khác biệt với các mô hình trước đây. - Tìm kiếm được các chất mới có tiềm năng ức chế bơm NorA,MexAB-OprM và AcrAB-TolC từ các ngân hàng dữ liệu bằng cácmô hình sàng lọc ảo kết hợp. - Hoạt tính ức chế đặc hiệu bơm ngược AcrAB-TolC in vitro củamột số EPI tiềm năng được khảo sát bằng thử nghiệm tác dụnghiệp đồng KS với levofloxacin, oxacilin, và thử nghiệm tăng tíchlũy H33342. Từ đó xác định được 2 dẫn chất từ thư viện nội bộ(A4 và T-08) và 1 hợp chất từ DrugBank (dasatinib) có tác dụngức chế bơm tốt. - Quy trình sàng lọc ảo được xây dựng có khả năng dự đoán tốt,được khẳng định bằng kết quả thử nghiệm in vitro. Các mô hìnhnày giải quyết các hạn chế của các mô hình trước đó.e. Bố cục của luận ánLuận án được trình bày trong ...