Tóm tắt Luận án tiến sĩ Dược học: Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolin

Luận án đã tổng hợp được 10 dẫn chất acid hydroxamic dãy IXa-g và Xa-c có tác dụng ức chế HDAC2 mạnh và độc tính tốt trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Kết quả thu được, một lần nữa khẳng định rằng khung 3-hydroxyimino/methoxyimino-2- oxoindolin là một nhóm nhận diện bề mặt tốt cho các acid hydroxamic hướng ức chế HDAC. Cùng với đó, các nhóm thế khác nhau trên vòng benzen của khung 3- hydroxyimino/methoxyimino-2-oxoindolin và vị trí nhóm thế cũng có ảnh hưởng để hoạt tính ức chế enzym cũng như độc tính tế bào của các chất tổng hợp được.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tóm tắt Luận án tiến sĩ Dược học: Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolinBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ MAI DUNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG 2-OXOINDOLIN TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 62720403 HÀ NỘI, 2020 Công trình được hoàn thành tại: Bộ môn Hóa Dược, trường Đại học Dược Hà Nội.Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Hải NamPhản biện 1: ........................................................................Phản biện 2: ........................................................................Phản biện 3: ........................................................................Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá cấp Trườnghọp tại:.................................................................................Vào hồi.........giờ.......ngày.......tháng.......năm..........Có thể tìm hiểu luận án tại:Thư viện Quốc gia Việt NamThư viện Đại học Dược Hà Nội I. MỞ ĐẦU1. Tính cấp thiết của luận án Trong những năm gần đây, các chất ức chế enzym HDAC đã trở thànhcác tác nhân chống ung thư đầy triển vọng. Acid suberoylanilid hydroxamic(SAHA) là chất ức chế enzym HDAC đầu tiên đã được FDA cấp phép trongđiều trị u lympho tế bào T dưới da. Sau đó, belinostat, panobinosat cũng đãđược phép sử dụng trong điều trị một số bệnh ung thư. Bên cạnh đó, rấtnhiều chất ức chế enzym HDAC, đặc biệt các dẫn chất kiểu propenamid,cũng được nghiên cứu và đang đưa vào thử nghiệm lâm sàng như NVP-LAQ824, MS-275, cyclodepsipeptid FK-228…. Luận án được thực hiệntheo hướng nghiên cứu nhằm tìm kiếm ra các chất ức chế HDAC mới cóhoạt tính kháng tế bào ung thư. Đề tài “Tổng hợp và thử tác dụng sinhhọc của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolin” được tiếnhành với 2 mục tiêu chính.2. Mục tiêu luận án1. Tổng hợp được khoảng từ 30 đến 40 acid hydroxamic mới mang khung2-oxoindolin.2. Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase và tác dụng kháng một sốdòng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được.3. Những đóng góp mới của luận ánVề thiết kế tổng hợp các acid hydroxamicLuận án đã thiết kế và tổng hợp được 62 acid hydroxamic mới, những cấutrúc này chưa được công bố trong các tài liệu trước đó.Về thử tác dụng sinh họcThử tác dụng ức chế enzym: 21 chất dãy I-III được thử tác dụng ức chếHDAC bằng phương pháp Wesstern blot ở nồng độ 3 µg/ml, có 18/21 chấtthể hiện tác dụng ức chế HDAC. 41 chất dãy IV-X được định lượng nồngđộ ức chế HDAC2 bằng phương pháp định lượng huỳnh quang, có 6 chấtcó IC50 nhỏ hơn SAHA, đa số các chất có IC50 < 6,5 µM. Cả 62 chất đềuđược thử độc tính tế bào trên 3-4 dòng tế bào ung thư. Kết quả, 20 chất baogồm Ia-g, IIa-e, Ve, Vf, VIIIe, IXc, IXg, Xa-c có độc tính mạnh hơnSAHA ở các dòng tế bào thử nghiệm. Trong đó, chất Xc thể hiện tác dụngmạnh nhất và được tiến hành thêm một số thử nghiệm gồm đánh giá tác 1dụng ức chế HDAC1, 6, 8 và cùng với IXg, Xa, Xb được đánh giá độc tínhtrên tế bào phổi thường MRC-9. Kết quả, Xc có khả năng ức chế cácHDAC tương đương SAHA và có xu hướng chọn lọc HDAC1 và 6 hơnHDAC2 và 8. Các chất thử nghiệm đều thể hiện khả năng gây độc chọn lọctế bào ung thư hơn so với tế bào thường và mức độ chọn lọc cao hơnSAHA.4. Bố cục luận ánLuận án có 149 trang, 16 bảng, 66 hình, 15 sơ đồ. Bố cục gồm các phần:Đặt vấn đề (1 trang), tổng quan (41 trang), nguyên liệu, thiết bị, nội dung vàphương pháp nghiên cứu (11 trang), kết quả nghiên cứu (57 trang), bàn luận(36 trang), kết luận và kiến nghị (2 trang), danh mục các bài báo đã công bốliên quan đến luận án (1 trang). Luận án có 172 tài liệu tham khảo (14trang) và 281 phụ lục (148 trang). II. NỘI DUNG LUẬN ÁNChương 1. TỔNG QUANChương tổng quan đã trình bày về:- Enzym HDAC: Khái niệm, phân loại và cấu trúc các HDAC nhóm I, II, IV.- Các chất ức chế HDAC đã được công bố theo các nhóm chất: acidhydroxamic, benzamid, peptid vòng, ceton, acid béo mạch ngắn và cácnhóm chất khác.- Phương pháp tổng hợp vòng triazol: cơ chế, xúc tác, phối tử.- Phương pháp tổng hợp acid hydroxamic từ ester- Định hướng thiết kế cấu trúc các chất trong luận án.Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁPNGHIÊN CỨU2.1. Nguyên liệu, thiết bị- Các nguyên liệu, hóa chất, dung môi: Đức, Trung Quốc, Việt Nam.- Các dụng cụ thí nghiệm thông thường dùng trong tổng hợp hữu cơ.- Các máy đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại, phổ khối, phổ cộnghưởng từ hạt nhân. Máy đo độ hấp thụ huỳnh quang, tủ nuôi cấy, máy điện di.- Các dòng tế bào ung thư người thử nghiệm.2.2. Nội dung nghiên cứu- Tổng hợp 62 dẫn chất acid hydroxamic.- Khẳng định cấu trúc của các chất tổng hợp dựa trên phân tích dữ liệu ...