Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 2 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 2: Các phản ứng tạo nối áp dụng trong tổng hợp hóa dược, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân hạch; Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân điện tử; Phản ứng tạo nối C−C bởi xúc tác paladium. Mời các bạn cùng tham khảo!
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 2 - PGS.TS. Nguyễn Trung NhânChương 2 - Các phản ứng tạo nối áp dụng trong tổng hợp hóa dược2.1 Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân hạch2.1.1. Từ ion cyanide Nitrile X= Cl, Br, I, -OSO2RØ Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2Ø Hiệu suất cao tương ứng với chất nền bậc 1 hoặc 2. 67Ø Nitrile giống với acid carboxylic:v Cả hai đều có một nguyên tử carbon với ba liên kết gắn vào một nguyên tử âm điện.v Cả hai đều chứa liên kết p.Ø Do đó, một vài phản ứng của nitrile giống với acid carboxylic.Ø Ví dụ: cả hai loại hợp chất này có tính thân điện tử, do đó đều tham gia phản ứng cộng thân hạch. 68Ø Tương tự carbonyl, nhóm nitrile có tính phân cực mạnhvà có một nguyên tử carbon thân điện tử.Ø Nitrile phản ứng với tác nhân thân hạch để tạo thànhanion imine lai hóa sp2. 69Ø Một số phản ứng của nitrile 70PHẢN ỨNG THỦY PHÂN: CHUYỂN NHÓM NITRILETHÀNH ACID CARBOXYLICØ Nitrile bị thủy phân trong cả dung dịch base hoặc acidcho acid carboxylic và ammonia hoặc amine. 71Ø Cơ chếphản ứngthủy phânnitrile trongmôi trườngbase. 72PHẢN ỨNG HOÀN NGUYÊN: CHUYỂN NHÓM NITRILETHÀNH AMINEØ Sự hoàn nguyên nitrile với LiAlH4 tạo thành amine bậc 1,R–NH2. 73PHẢN ỨNG CỦA NITRILE VỚI TÁC NHÂN HỮU CƠ KIMLOẠIØ Tác nhân Grignard cộng vào nitrile tạo thành anion iminetrung gian, hợp chất này bị thủy phân bởi quá trình cộngnước để cho ra ketone. 74Thuốc kháng viêm không steroid 75Ø Sự cộng thân hạch HCN vào nhóm carbonyl tạo thành CYANOHYDRIN§ Aldehyde và ketone không bị chướng ngại lập thể phản ứng cộng thân hạch với HCN cho ra cyanohydrin, RCH(OH)C≡N.§ Trong thực tế, có thể thêm một lượng nhỏ KCN vào HCN để xúc tác cho phản ứng. 76Ø Sự tạo thành cyanohydrin cung cấp một phương pháp đểchuyển hoá aldehyde hay ketone thành nhóm chức khác. 77Lưu ý đặc biệt trên tác nhân cyanide: Hai tâm thân hạch C NØ Thông thường tâm CΘ có tính thân hạch tốt hơn tâm NΘ, tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào ion kim loại đi kèm.Ø Theo thuyết cứng-mềm: trong ion CNΘ, C là tâm mềm và N là tâm cứng;Ø Trong các ion kim loại đối tác: kim loại chuyển tiếp là tâm mềm và kim loại kiềm là tâm cứng. 78 Br + M CN M = K M = Ag SN2 C N N C Nitrile Isonitrile Ag R AgCNR X C N R N C + AgX X 79 MCN %RNC %RCNAgCN » 100 VếtCuCN 56 44Cd(CN)2 11 89NiCN 8 92Zn(CN)2 2,6 97,4KCN Vết » 100 80 R COOH H2O Acid H /OH R C N Nitril H2/Pd R CH2NH2 Amin H2OR N C R NH2 + HCHOIsonitril H Amin Formaldehid 812.1.2. Từ ion acetylide Tính base R C C Tính thân hạch R C C M + RCl R C C R + MCl SN 2 R C CH + CH3MgBr R C C MgBr + CH4Tính acid của alkyne đầu mạch vẫn đủ mạnh để phản ứngvới tác chất Grignard. 82 Me C Me Ph Li SN2 C Me C + Ph O OTs Me C Johnson Me O Me CH3 O Me CH3 C C Li C HO Me C EDA, DMSO SN2 15h (74%) Takahashi Me O Me OH Có lựa chọn lập thể C CH H H 1. HC CH , KNH2 H H 2. H2O ...