Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 5 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 5: Phân tích hồi tổng hợp và áp dụng tổng hợp thuốc, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Khái niệm về synthon; Phép biến đổi (Transform); Tính phân cực tiềm ẩn (Latent Polarity); Sự đảo cực (Umpolung); Một số đứt nối thông dụng;... Mời các bạn cùng tham khảo!
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 5 - PGS.TS. Nguyễn Trung NhânChương 5 – Phân tích hồi tổng hợp và áp dụng tổng hợp thuốcØ PHÂN TÍCH HỒI TỔNG HỢP (RETROSYNTHETIC ANALYSIS) v Là kỹ thuật nhằm đưa ra phép biến đổi cấu trúc của một hợp chất “đích” (Target molecules - TM) thành một chuỗi các chất có cấu trúc đơn giản dần. v Con đường biến đổi này cuối cùng dẫn đến các hợp chất đơn giản (Starting materials - SM) có sẵn hoặc đã thương mại hóa. 416 Products Starting materialsCorey E. J. : Nobel lecture, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30(5), 455Corey E. J., Cheng X-M.: The logic of chemical synthesis, Wiley, New York, 1995Retrosynthesis (Corey’s definition): “a problem solvingtechnique for transforming the structure of a synthetictarget molecule to a sequence of progressively materialsalong a pathway which ultimately leads to a simple orcommercially available starting material for chemicalsynthesis” 417 TỔNG HỢP HỒI TỔNG HỢP Các giai đoạn Phản ứng Biến đổi (retro-reaction) Kí hiệu mũi tên sử dụng Cấu trúc ban đầu Tác chất Chất “đích” (Reactant) (Target) Cấu trúc thu được Sản phẩm Tiền chất (Product) (Precursor) Cấu trúc cơ sở Các nhóm “Retron” cần có để thực hiện chứcv Retron: đơn vị cấu trúc cơ sở nhỏ nhất trong cấu trúc chất “đích”, là mấu chốt quan trọng để định hướng và áp dụng các phép biến đổi để cho ra các tiền chất ban đầu. 418Retron = cyclohexene = indicates Diels-Alder transformationRetron = a,b-unsaturated carbonyl compound = indicatesa,b-transformation (aldol reaction,….) 419v Phân tử đích (target molecule, TM): Phân tử cần phải tổng hợp.v Cắt đứt liên kết (disconnection): tưởng tượng liên kết bị cắt đứt, ngược với phản ứng tổng hợp thật.v Synthon: Mảnh hình thành do cắt đứt liên kết, từ đó nhận được “synthon cho” mang điện tích âm và “synthon nhận” mang điện tích dương.v Tác nhân: Các hợp chất hóa học được sử dụng tương đương như một synthon, hoặc tác nhân tham gia phản ứng. 4205.1. Khái niệm về synthonØ Trong quá trình hồi tổng hợp sẽ xảy ra sự cắt đứt các liên kết C-C trong phân tử tạo thành các mảnh ion gọi là synthon. Do đó, khi phá vỡ phân tử đích sẽ tạo một synthon nhận (acceptor synthon) - dạng carbocation - và một synthon cho (donor synthon) – dạng carbanion.Ø Quá trình ngược lại, phản ứng tạo nối C-C là sự kết hợp của synthon nhận (electrophile) và synthon cho (nucleophile).Ø Ví dụ các synthon nhận và synthon cho, cùng các tác chất tương ứng: 421422423G. S. Zweifel, Michael H. Nantz, Modern organic synthesis: An introduction, Willey,2006, New York. 424425Ø Khi thực hiện hồi tổng hợp, có thể tiến hành cắt đứt liên kết tại các vị trí khác nhau: Cắt liên kết theo hướng (a) Synthon cho Synthon nhậnPhân tử đích (TM) Hợp chất Hợp chất tương đương tương đương của synthon cho của synthon nhậnv Phản ứng tổng hợp theo cách (a): 426 Cắt liên kết theo hướng (b) Synthon nhận Synthon choPhân tử đích (TM)v Phản ứng tổng hợp theo cách (b): 427Ø Trong chiến lược tổng hợp ngược, việc lựa chọn vị trí cắt liên kết của phân tử đích sẽ được cân nhắc sao cho quá trình tổng hợp liên kết này sẽ thuận lợi nhất: thông qua chuỗi các phản ứng dễ thực hiện, điều kiện phản ứng êm dịu, các tác nhân dễ kiếm, hiệu suất cao, dễ cô lập các sản phẩm,….Ø Trong hai phương pháp cắt liên kết theo hướng (a) hoặc (b) nêu ở ví dụ trên, nên chọn hướng nào để quá trình tổng hợp thuận lợi hơn ? 428Ø Retrosynthesis Phân tích hồi tổng hợp phenylacetic acid Ø Forward synthesis Commercially available 429Phân tích hồi tổng hợp Prostaglandin F2α E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 5675 430Ø Synthon: là đơn vị cấu trúc trong một phân tử có liênquan đến các b ...