Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 3 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 3: Các phản ứng chuyển hóa và bảo vệ nhóm chức, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Bảo vệ nhóm -OH; Bảo vệ nhóm carbonyl; Bảo vệ nhóm carboxyl; Bảo vệ nhóm amino. Mời các bạn cùng tham khảo!
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 3 - PGS.TS. Nguyễn Trung NhânChương 3 - Các phản ứng chuyển hóa và bảo vệ nhóm chứcØ Trong tổng hợp hóa dược nói riêng và tổng hợp hữu cơ nói chung, mỗi chuỗi phản ứng tạo sản phẩm thường phải trải qua nhiều công đoạn.Ø Khi thực hiện chuỗi phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó, nhưng lại phản ứng không mong muốn với một nhóm chức khác có sẵn trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền. 261Ø Chính vì vậy, để giữ nguyên cấu trúc trong sản phẩm cuối, cần thiết phải bảo vệ những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới đưa vào tác dụng, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ sẽ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban đầu. Ví dụ: 262Sử dụng TMS để bảo vệ alcohol trong phản ứng Grignard 263Ø Việc bảo vệ nhóm chức thường bao gồm 3 bước: 1. Gắn nhóm bảo vệ vào để vô hiệu hóa nhóm chức gây trở ngại 2. Tiến hành phản ứng mong muốn 3. Tháo bỏ nhóm bảo vệ.Ø Để chọn nhóm bảo vệ, cần phải xét 3 vấn đề: 1. Tính chất của nhóm chức cần được bảo vệ. 2. Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền. 3. Các điều kiện cần thiết đế tách nhóm bảo vệ.Ø Các nhóm chức cần được bảo vệ sẽ đề cập đến:v Nhóm hydroxyl (-OH); nhóm carbonyl (-C=O)v Nhóm amino (-NH2); nhóm carboxyl (-COOH). 2643.1. Bảo vệ nhóm -OHØ Nhóm hydroxyl (-OH) của alcohol và phenol có tính acid và là những tác nhân thân hạch.Ø Nhóm hydroxyl thường được bảo vệ dưới các dạng sau: Ether Alcohol -OH Acetal Phenol Ester 2653.1.1. Bảo vệ nhóm –OH ở dạng ether a. Chuyển hóa –OH thành –OCH3 (methyl ether): NaH ROH RONa CH3I Với R là alkyl hoặc nhân RONa ROCH3 hương phương (CH3)2SO4 RONa ROCH3 KOHØ Nhóm methyl ether bền trong môi trường kiềm mạnh, bền với tác nhân thân hạch, với hợp chất cơ kim, với ylide, với quá trình hydro hóa (trừ benzyl ether), với các tác nhân oxid hóa và các tác nhân hoàn nguyên hydride. 266Ø Có thể tái tạo lại nhóm –OH bằng các phản ứng: v Với ether đi từ phenol: OCH3 OH HI + CH3I v Với ether đi từ alcohol: HI ROH + CH3I ROCH3 RI + CH3OH Do đó : BBr 3 ROCH3 + HI ROH + CH3I 267 CH2OH CH2OCH3 19 giai đoạn 1. NaH O O 2. CH3I O O CH2OCH3 CH2OH OAc OAc BBr3MeOOC COOMe HI HOOC COOH OAc OAc OAc O COOH O OAc 268 b. Chuyển hóa –OH thành –OCH2Ph (benzyl ether):Ø Khả năng tạo benzyl ether tương tự như methyl ether, nhưng để tháo bỏ nhóm bảo vệ này sẽ dùng phản ứng hydro hóa xúc tác. PhCH2Br ROH ROCH2Ph KH(R là alkyl hoặc nhân hương phương) v Tháo nhóm bảo vệ : H2 ROCH2Ph ROH + PhCH3 Pd/C 269 PhCH2Br CH2OH CH2OCH2PhO KH O Me Me Me Me 1. B2H6, THF OH 1. KH CH2OCH2Ph 2. KOH, H2O2 O 2. CH3I Me Me OCH3 OCH3 H2 CH2OCH2Ph CH2OHO O Pd/C Me Me Me Me 270c. Chuyển hóa –OH thành –OC(CH3)3 (t-butyl ether): CH3 HÅ ROH + CH2 C ROC(CH3)3 CH3 Hoặc acid (R là alkyl hoặc nhân Lewis hương phương)Ø Nhóm bảo vệ t-butyl ether rất nhạy cảm trong môi trường acid mạnh CF3COOH ROC(CH3)3 ROH 271 CH3 Me OH CH2 C Me O t Bu CH3 HÅ OO H H CH2 CH2 ...