Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt Nam

Bài viết giới thiệu một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng TKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có đột biến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiến triển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạngkháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt NamTẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌCĐỘT BIẾN T790M THỨ PHÁT GÂY KHÁNG THUỐC ỨC CHẾHOẠT TÍNH EGFR TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂNUNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI VIỆT NAMLê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Vương Ngọc Dương,Ngô Quý Châu, Mai Trọng Khoa, Tạ Thành Văn, Trần Huy ThịnhTrường Đại học Y Hà NộiTình trạng kháng thứ phát với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) củaEGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ở bệnh ung thư phổi khiến bệnh tiến triển trở lại. Tình trạng nàyxảy ra sau khoảng 10 - 20 tháng điều trị ở hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng tốt ban đầu với TKI. Nguyênnhân được xác định là do những biến đổi gen, trong đó sự xuất hiện của đột biến mới T790M trên gen EGFRchiếm 50% các trường hợp. Chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng khángTKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có độtbiến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiếntriển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 genEGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạngkháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, Kháng TKI, Đột biến T790MI. ĐẶT VẤN ĐỀUng thư phổi hiện có tỷ lệ mắc và tử vongchương trình của tế bào ung thư. Với sự rađứng hàng đầu trong các loại ung thư ở cả haiđời của các chất ức chế hoạt tính tyrosinekinase (TKI) của con đường tín hiệu khởigiới. Bệnh đang có xu hướng tăng nhanh ởcác nước đang phát triển, trong đó có ViệtNam. Dù nhiều thành tựu trong chẩn đoán vàđiều trị được ứng dụng, vẫn có khoảng 70%bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn muộnvới hiệu quả điều trị hạn chế và giảm chấtlượng sống.Sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ ysinh học phân tử đã khơi nguồn cho phươngpháp điều trị nhắm trúng các đích phân tửnằm trên con đường tín hiệu chi phối sự tăngtrưởng, tăng sinh, biệt hóa và chết theonguồn từ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô(EGFR), việc lựa chọn liệu pháp điều trị chobệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạnmuộn đã được mở rộng. Chỉ định liệu phápđiều trị thích hợp cho nhóm bệnh nhân này(EGFR TKI đường uống hoặc hóa trị truyềnthống) được dựa trên các bằng chứng về tìnhtrạng phân tử của bệnh hơn là các tiêu chuẩnlâm sàng [1].Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ungthư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộnmang đột biến gen EGFR làm tăng tính nhạyĐịa chỉ liên hệ: Lê Hoàn, Bộ môn Nội tổng hợp, TrườngĐại học Y Hà Nộicảm với EGFR TKI có tỷ lệ đáp ứng với thuốcEGFR TKI rất cao, trên 60%, và kéo dài đượcNgày nhận: 8/8/2015thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS)trung bình trên 9 tháng [2]. Tuy nhiên, dưới ápNgày được chấp thuận: 10/9/2015lực chọn lọc của các tế bào khối u với thuốc,Email: lehoanac@yahoo.comTCNCYH 97 (5) - 2015123TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌCsau khoảng 10- 20 tháng điều trị, bệnh tiếnsinh thiết đúc paraffin tìm đột biến gen EGFRtriển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân có đápứng tốt ban đầu, thể hiện tình trạng “trơ” củabằng kỹ thuật PCR khuếch đại đặc hiệu alenđột biến với mồi Scorpion (Scorpion-ARMS,tế bào khối u với thuốc [3]. Y học đã ghi nhậnmột số cơ chế gây nên tình trạng kháng thuốcTherascreen kit, Qiagen) với độ nhạy pháthiện 1 DNA đột biến/100 DNA. Xét nghiệmEGFR TKI; trong đó có sự xuất hiện một sốđột biến mới tại chính phân tử EGFR (đột biếngen tại Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,Trường Đại học Y Hà Nội ghi nhận bệnh nhânT790M tại exon 20, đột biến L747S hoặccó đột biến mất đoạn điển hình LREA tại exonD761Y tại exon 19, đột biến T854A tại exon21…), sự khuếch đại gen cMET (gen mã hóa19 làm tăng tính nhạy cảm với thuốc EGFRTKI, không kèm theo đột biến nào khác trênthụ thế yếu tố phát triển tế bào gan), sựchuyển dạng biểu mô - trung mô hoặc sựgen EGFR (Hình 2A). Bệnh nhân được chẩnđoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạnchuyển từ dạng không tế bào nhỏ sang dạngtế bào nhỏ [4 - 6]. Đột biến thứ phát T790MIV (T2N0M1) thể biểu mô tuyến và được điều trịtại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu-trên exon 20 gen EGFR là nguyên nhân phổBệnh viện Bạch Mai, theo dõi đáp ứng thuốcbiến nhất, chiếm khoảng 50% các trường hợp[4; 5; 7; 8]. Chẩn đoán phân tử thông qua táitheo tiêu chuẩn RECIST v1.1, thời gian PFSđược tính từ lúc bệnh nhân tiếp nhận điều trịsinh thiết khối u để xác định cơ chế khángthuốc từ đó lựa chọn hướng điều trị mới chođích cho đến khi bệnh tiến triển.bệnh nhân đóng vai trò quan trọng.định điều trị bằng erlotinib bước 1 đườngII. GIỚI THIỆU MỘT TRƯỜNG HỢPUNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀONHỎ KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÍCHTháng 1 năm 2014, bệnh nhân đ ...