Đột biến T790m thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR Tyrosine Kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt Nam

Bài viết báo cáo một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng TKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có đột biến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiến triển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạng kháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Đột biến T790m thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR Tyrosine Kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt NamTẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ĐỘT BIẾN T790M THỨ PHÁT GÂY KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ HOẠT TÍNH EGFR TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI VIỆT NAM Lê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Vương Ngọc Dương, Ngô Quý Châu, Mai Trọng Khoa, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh Trường Đại học Y Hà Nội Tình trạng kháng thứ phát với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) củaEGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ở bệnh ung thư phổi khiến bệnh tiến triển trở lại. Tình trạng nàyxảy ra sau khoảng 10 - 20 tháng điều trị ở hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng tốt ban đầu với TKI. Nguyênnhân được xác định là do những biến đổi gen, trong đó sự xuất hiện của đột biến mới T790M trên gen EGFRchiếm 50% các trường hợp. Chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng khángTKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có độtbiến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiếntriển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 genEGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạngkháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, Kháng TKI, Đột biến T790MI. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi hiện có tỷ lệ mắc và tử vong chương trình của tế bào ung thư. Với sự rađứng hàng đầu trong các loại ung thư ở cả hai đời của các chất ức chế hoạt tính tyrosinegiới. Bệnh đang có xu hướng tăng nhanh ở kinase (TKI) của con đường tín hiệu khởicác nước đang phát triển, trong đó có Việt nguồn từ thụ thể yếu tố phát triển biểu môNam. Dù nhiều thành tựu trong chẩn đoán và (EGFR), việc lựa chọn liệu pháp điều trị chođiều trị được ứng dụng, vẫn có khoảng 70% bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạnbệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn muộn đã được mở rộng. Chỉ định liệu phápvới hiệu quả điều trị hạn chế và giảm chất điều trị thích hợp cho nhóm bệnh nhân nàylượng sống. (EGFR TKI đường uống hoặc hóa trị truyền Sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ y thống) được dựa trên các bằng chứng về tìnhsinh học phân tử đã khơi nguồn cho phương trạng phân tử của bệnh hơn là các tiêu chuẩnpháp điều trị nhắm trúng các đích phân tử lâm sàng [1].nằm trên con đường tín hiệu chi phối sự tăng Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ungtrưởng, tăng sinh, biệt hóa và chết theo thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn mang đột biến gen EGFR làm tăng tính nhạy cảm với EGFR TKI có tỷ lệ đáp ứng với thuốcĐịa chỉ liên hệ: Lê Hoàn, Bộ môn Nội tổng hợp, Trường EGFR TKI rất cao, trên 60%, và kéo dài đượcĐại học Y Hà NộiEmail: lehoanac@yahoo.com thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS)Ngày nhận: 8/8/2015 trung bình trên 9 tháng [2]. Tuy nhiên, dưới ápNgày được chấp thuận: 10/9/2015 lực chọn lọc của các tế bào khối u với thuốc,TCNCYH 97 (5) - 2015 123TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌCsau khoảng 10- 20 tháng điều trị, bệnh tiến sinh thiết đúc paraffin tìm đột biến gen EGFRtriển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân có đáp bằng kỹ thuật PCR khuếch đại đặc hiệu alenứng tốt ban đầu, thể hiện tình trạng “trơ” của đột biến với mồi Scorpion (Scorpion-ARMS,tế bào khối u với thuốc [3]. Y học đã ghi nhận Therascreen kit, Qiagen) với độ nhạy phátmột số cơ chế gây nên tình trạng kháng thuốc hiện 1 DNA đột biến/100 DNA. Xét nghiệmEGFR TKI; trong đó có sự xuất hiện một số gen tại Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,đột biến mới tại chính phân tử EGFR (đột biến Trường Đại học Y Hà Nội ghi nhận bệnh nhânT790M tại exon 20, đột biến L747S hoặc có đột biến mất đoạn điển hình LREA tại exonD761Y tại exon 19, đột biến T854A tại exon 19 làm tăng tính nhạy cảm với thuốc EGFR21…), sự khuếch đại gen cMET (gen mã hóa TKI, không kèm theo đột biến nào khác trênthụ thế yếu tố phát triển tế bào gan), sự gen EGFR (Hình 2A). Bệnh nhân được chẩnchuyển dạng biểu mô - trung mô hoặc sự đoán ung thư phổi không tế ...