Gia tăng MEK-MAPK trong ung thư tế bào gan: Vai trò trong diễn tiến của khối u và apoptosis

Ung thư tế bào gan là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp. Mặc dù hoạt hóa hệ thống tín hiệu qua MEK-MAPK dẫn đến tăng trưởng tế bào, vai trò của MEK-MAPK trong ung thư gan chưa được hiểu rõ. Trong nghiên cứu này chúng tôi phát hiện protein MEK1/2 được họat hóa trong 100% trường hợp ung thư gan. MAPK và dạng họat tính của nó (pMAPK) gia tăng trong 91% và 69% trường hợp. Địều trị các dòng tế bào ung thư gan với chất ức chế MEK1/2 (UO-126) dẫn đến sự giảm tăng sinh và chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Gia tăng MEK-MAPK trong ung thư tế bào gan: Vai trò trong diễn tiến của khối u và apoptosis Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 8 * Phuï baûn cuûa Soá 1 * 2004 Nghieân cöùu Y hoïc 11 GIA TAÊNG MEK-MAPK TRONG UNG THÖ TEÁ BAØO GAN: VAI TROØ TRONG DIEÃN TIEÁN CUÛA KHOÁI U VAØ APOPTOSIS Nguyeãn Thanh Huøng1, Nguyeãn Thò Thanh Tuyeàn1, Chow Pierce2,5, Tan Puay Hoon3, Soo Khee Chee4,2, Tran Evelyne1, Quaùch Thanh Höng1, Vaên Taàn6 and Huyønh Huøng1 TOÙM TAÉT Ung thö teá baøo gan laø moät trong nhöõng beänh lyù aùc tính thöôøng gaëp. Maëc duø hoaït hoùa heä thoáng tín hieäu qua MEK-MAPK daãn ñeán taêng tröôûng teá baøo, vai troø cuûa MEK-MAPK trong ung thö gan chöa ñöôïc hieåu roõ. Trong nghieân cöùu naøy chuùng toâi phaùt hieän protein MEK1/2 ñöôïc hoïat hoùa trong 100% tröôøng hôïp ung thö gan. MAPK vaø daïng hoïat tính cuûa noù (pMAPK) gia taêng trong 91% vaø 69% tröôøng hôïp. Ñòeàu trò caùc doøng teá baøo ung thö gan vôùi chaát öùc cheá MEK1/2 (UO-126) daãn ñeán söï giaûm taêng sinh vaø cheát teá baøo theo chöông trình (apoptosis). Chuyeån naïp gen MEK1 vaøo caùc teá baøo naøy gaây ra hieän töôïng khaùng thuoác UO-126 vaø taêng tröôûng khoái u nhanh hôn trong in vivo. Nghieân cöùu cuûa chuùng toâi cho thaáy MEK-MAPK ñoùng vai troø quan troïng trong söï soáng vaø taêng tröôûng cuûa teá baøo ung thö gan, öùc cheá hoïat tính MEK-MAPK coù theå laø höôùng ñieàu trò môùi cho ung thö gan. SUMMARY OVER –EXPRESSION OF MEK-MAPK IN HCC: ITS ROLE IN TUMOR PROGRESSION AND APOPTOSIS Nguyen Thanh Hung, Nguyen Thi Thanh Tuyen, Chow Pierce, Tan Puay Hoon, Soo Khee Chee, Tran Evelyne, Quach Thanh Höng, Van Tan and Huynh Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 8 * Supplement of No 1 * 2004: 81 – 88 Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies in South East Asia. Although activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK)-MAPK is often associated with cellular growth, the role of MEK-MAPK in growth and survival of hepatocarcinoma cells has not been established. Methods: Immuno-histochemistry was used to localize phosphorylated MAPK and MEK1/2 in the tissues. 3(4, 5-Dimethylthiazol-2-y1)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay and ELISA were used to determine cell viability and cell proliferation. Deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labelling (TUNEL) assay was used to detect apoptotic cells. Western blots analysis was performed to determine the levels of proteins involved in the MEK-MAPK and apoptotic pathways. Transfection study was performed to assess the role of MEK-MAPK pathway in growth and survival of liver cancer cells. Conclusion: In conclusion, our results demonstrate that MEK-MAPK plays an important role in the growth and survival of liver cancer cells and suggest that blocking MEK-MAPK activity may represent an alternative approach for the treatment of liver cancer. 1Laboratory of Molecular Endocrinology, 1Division of Cellular and Molecular Research, 2National Cancer Centre of Singapore, 4Department of General Surgery, 3Department of Pathology, 5Department of Experimental Surgery, Singapore General Hospital, Singapore 169610, 6Binh Dan Hospital, HoChiMinh City, Vietnam. Chuyeân ñeà Hoäi nghò Khoa hoïc Kyõ thuaät BV. Bình Daân 2004 81 Nghieân cöùu Y hoïc Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 8 * Phuï baûn cuûa Soá 1 * 2004 ÑAËT VAÁN ÑEÀ Ung thö teá baøo gan laø moät trong nhöõng beänh lyù aùc tính thöôøng gaëp nhaát ôû Ñoâng Nam AÙ. Taàn xuaát môùi phaùt hieän haøng naêm khoaûng 250 ngaøn ñeán 1, 2 trieäu tröôøng hôïp. Beänh thöôøng phoái hôïp vôùi nhieãm virus gaây vieâm gan sieâu vi B, C vaø Aflatoxin B11, 2. Ñieàu trò chuû yeáu laø phaãu thuaät, tuy nhieân phaàn lôùn beänh nhaân ñöôïc chaån ñoùan ôû giai ñoïaïn treå, khoâng theå phaãu thuaät ñöôïc. Keát quaû ñieàu trò thöôøng raát haïn cheá, tæ leä soáng 5 naêm sau phaãu thuaät 15-39%3-5. Hieän chöa coù ñieàu trò hoå trôï naøo cho thaáy keùo daøi thôøi gian soáng cuûa beänh nhaân ung thö gan6. Nhieàu nghieân cöùu cho thaáy ung thö gan coù theå laø haäu quaû cuûa söï baát hoïat caùc gen öùc cheá khoái u ( nhö p53, retinoblastoma, p21WAF1/CÍP, p16INK4A, p27Kip1, IGFBP-3, …), söï hoïat hoùa caùc gen gaây ung thö (nhö Ras, c-myc, c-fos, c-jun, MDM-2, …) vaø söï gia taêng quaù möùc caùc yeáu toá gaây taêng sinh khoái u (nhö TGF-α, HGF, IGF-2, FGF, …) 7. Cô cheá phaân töû ñoùng vai troø trung gian cho taùc ñoäng cuûa caùc chaát gaây ung thö vaø caùc yeáu toá gaây taêng sinh khoái u laø ñöôøng truyeàn tín hieäu qua MEK-MAPK 8, 9. MEK-1 ñaõ ñöôïc phaùt hieän gia taêng trong caùc doøng teá baøo ung thö vaø söï hoïat hoùa cuûa noù caàn thieát cho söï soáng coøn vaø di caên cuûa caùc teá baøo naøy 9. Cho ñeán nay MAPK ñöôïc coi laø ñích taùc duïng duy nhaát cuûa MEK vaø söï hoïat hoùa cuûa noù aûnh höôûng ñeán söï soáng soùt, taêng sinh vaø bieät hoùa cuûa teá baøo ung thö (5537}. MAPK ñieàu hoøa hoïat tính cuûa nhieàu chaát neàn khaùc nhau, trong ñoù coù caùc yeáu to ...