Mô hình 2d-QSAR các chất ức chế enzym plasmepsin II của plasmodium falciparum

Trong nghiên cứu này, tổng cộng 200 dẫn chất thuộc 8 nhóm cấutrúc với hoạt tính ức chế plasmepsin II in vitro được thu thập và tiến hành xây dựng mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế enzym bằng thuật toán bình phương tối thiểu từng phần tích hợp trong phần mềm MOE.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Mô hình 2d-QSAR các chất ức chế enzym plasmepsin II của plasmodium falciparumNghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014MÔ HÌNH 2d-QSAR CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PLASMEPSIN IICỦA PLASMODIUM FALCIPARUMThái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Hà Ngân*, Hứa Ngọc Minh Tuyền*, Nguyễn Văn Minh Nhựt*,Đoàn Cao Sơn**TÓM TẮTMở đầu: Plasmepsin II – một enzym tham gia quá trình tiêu hóa hemoglobin của Plasmodium falciparumđược xem là mục tiêu phát triển thuốc điều trị sốt rét mới. Nhiều nhóm hợp chất có khả năng ức chế PlasmepsinII in vitro đã được công bố tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào so sánh tác dụng của các nhóm chất trên.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Trong nghiên cứu này, tổng cộng 200 dẫn chất thuộc 8 nhóm cấutrúc với hoạt tính ức chế Plasmepsin II in vitro được thu thập và tiến hành xây dựng mối quan hệ định lượnggiữa cấu trúc và hoạt tính ức chế enzym bằng thuật toán bình phương tối thiểu từng phần tích hợp trong phầnmềm MOE.Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu 2D QSAR xây dựng được 2 mô hình để dự đoán khả năng ức chếplasmepsin II có với giá trị R2 = 0,77, RMSE = 0,43 (tập xây dựng mô hình gồm 70 chất) dựa vào 3 thông số môtả phân tử và R2 = 0,60, RMSE = 0,60 (tập xây dựng mô hình gồm 94 chất) dựa vào 4 thông số mô tả phân tử.Hai mô hình QSAR xây dựng được ứng dụng trên tập hợp 1.127 chất kháng sốt rét, kết quả dự đoán cho thấy 5nhóm chất có khả năng ức chế plasmepsin II in silico có khả năng sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo trên đíchtác động Plasmepsin II.Kết luận: Nghiên cứu 2D QSAR trên các chất ức chế plasmepsin II cho cái nhìn tổng thể về mo61u quan hệcấu trúc – hoạt tính của các chất ức chế enzym plasmepsin II. Kết quả của nghiên cứu này có thể giúp thiết kế cáccấu trúc mới có khả năng ức chế plasmepsin II hiệu quả và mục đích cuối cùng là thiết kế các thuốc kháng sốt rétmới.Từ khóa: Plasmepsin II, sốt rét, P. falciparum, QSAR, chất ức chế enzymABSTRACT2D-QSAR STUDIES ON PLASMODIUM FALCIPARUM PLASMEPSIN II INHIBITORSThai Khac-Minh, Nguyen Thi Ha Ngan, Hua Ngoc Minh Tuyen, Nguyen Van Minh Nhut ,Doan Cao Sơn* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 324 - 328Introduction: Malaria and the antimalarial drug resistance are current serious problems. Numbers of newtargets for antimalarial drugs are being studied, one of them is plasmepsin II - an enzyme in hemoglobindegradation process of Plasmodium falciparum. Several structural groups that inhibit plasmepsin II in vitro havebeen reported, however there is no research for comparing the efficiency of them.Material and methods: A total of 200 compounds belonging 8 structural groups with plasmepsin II invitro inhibitory activity was collected and carried out 2D QSAR study using partial least square algorithm inMOE package.Results and discussion: Two 2D QSAR models was build and results with predictive parameters R2 =0.77, RMSE = 0.43 and R2 = 0.60, RMSE = 0.60, respectively. A dataset containing 1,127 antimalarial∗Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385324** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TWEmail: thaikhacminh@gmail.comChuyên Đề Dược HọcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họccompounds were screened for Plasmepsin II via using two QSAR models. Predictive results indicated that fivechemcial structures could be used for further study aimed at design of new Plasmepsin inhibitors.Conclusion: 2D QSAR modelling on plasmepsin II inhibitors provided an overview on activity as well aschemical structures. The results of this study could be used for designing high-affinity new plasmepsin IIinhibitors and resulted in the new antimalarial drugs.Keywords: Plasmepsin II, malaria, Plasmodium falciparum, QSAR, enzyme inhibitorĐẶT VẤN ĐỀXây dựng mô hình QSAREnzym Plasmodium falciparum plasmepsinII (Pf PM II) – enzym trong không bào tiêu hóacủa Pf, đóng vai trò quan trọng trong quátrình giải độc hem của Plasmodium falciparum(Pf).1, 2-3 Với 18 cấu trúc tinh thể protein đãcông bố trên ngân hàng cơ sở dữ liệu protein(Protein Data Bank) cùng nhiều nhóm cấu trúccác chất ức chế PfPM II, PfPM II hiện đang làđích tác động có nhiều sự quan tâm. Nhiềunhóm hợp chất có khả năng ức chế PfPM II invitro đã được công bố. Trong nghiên cứu này,các chất ức chế PfPM II được thu thập và tiếnhành xây dựng mô hình mối quan hệ địnhlượng giữa cấu trúc hóa học và tác dụng ứcchế enzym QSAR với mục đích định hướngthiết kế ra các chất có khả năng tác động tốttrên PfPM II.Quá trình tiến hành xây dựng mô hình QSARtrên MOE (http://www.chemcomp.com) đượctiến hành bao gồm (i) Xây dựng cấu trúc; (ii)Tính toán thông số mô tả phân tử; (iii) Phân chiatập hợp (tập dữ liệu ban đầu được chia làm 2phần bao gồm tập huấn luyện chứa 80% tập dữliệu và phần còn lại là tập kiểm tra bằng phươngpháp phân chia ngẫu nhiên); (iv) Lựa chọn thôngsố thông số mô tả phân tử; (v) Xây dựng mô ...