Mô hình 3D pharmacophore của các chất ức chế enzym cytochrom P450 3A4

Nội dung bài có mục tiêu đề cập về: Xây dựng mô hình 3D pharmacophore ức chế CYP3A4 và ứng dụng trong sàng lọc các chất có khả năng ức chế CYP3A4. Nghiên cứu tập hợp dữ liệu 12 chất ức chế mạnh CYP3A4 với pIC50 ≥ 5 (IC50 ≤ 10 µM) được sử dụng để xây dựng mô hình pharmacophore bằng phần mềm MOE.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Mô hình 3D pharmacophore của các chất ức chế enzym cytochrom P450 3A4Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYMCYTOCHROM P450 3A4Thái Khắc Minh*, Đoàn Cao Sơn**TÓM TẮTMở đầu: Enzym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) là enzym liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc. Chấtức chế enzym CYP3A4 có khả năng gây ra các tương tác thuốc-thuốc khi phối hợp trong điều trị.Mục tiêu: Xây dựng mô hình 3D pharmacophore ức chế CYP3A4 và ứng dụng trong sàng lọc các chất cókhả năng ức chế CYP3A4.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tập hợp dữ liệu 12 chất ức chế mạnh CYP3A4 với pIC50 ≥ 5 (IC50≤ 10 µM) được sử dụng để xây dựng mô hình pharmacophore bằng phần mềm MOE.Kết quả và bàn luận: Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức chế enzym CYP3A4 gồm có 1 trung tâmnhận liên kết hydro và 3 trung tâm kỵ nước với 12/12 chất thỏa mãn mô hình, độ chồng phủ = 6,3157; tính chínhxác = 1,00.Kết luận: Mô hình có thể ứng dụng để sàng lọc tương tác thuốc-thuốc mà không cần tính toán phức tạp,mang lại thông tin về nguy cơ chuyển hóa bởi CYP3A4, khả năng ức chế enzym này và độc tính liên quan đếntương tác thuốc với khả năng ức chế kênh hERG và P-glycoprotein.Từ khóa: Cytochrom P450, Pharmacophore, chất ức chế enzym, tương tác thuốcABSTRACT3D-PHARMACOPHORE MODELLING FOR CYTOCHROME P450 3A4 INHIBITORSThai Khac Minh, Doan Cao-Son* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 342 - 346Background : Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is an enzyme involved in drug metabolism process.CYP3A4 inhibitors are able to cause drug-drug interaction in combination therapy.Objectives : The aim of this is study was to develop a 3D-pharmacophore for CYP3A4 inhibitors and applythis models in virtual screening for CYP3A4 inhibitors.Materials and methods : A dataset of 12 highly CYP3A4 inhibitors with pIC50 ≥ 5 (IC50 ≤ 10 µ M) wasused to establish build the 3D pharmacophore model using the MOE software.Results and Discussion : The 4-point pharmacophore of CYP3A4 inhibitors consists of hydrogen-bondacceptor (Acc) and three hydrophobe features (Hyd) were resulted in the accuracy scoring of 100% (12/12compound) for actives and overlap scoring of 6.3157.Conclusion: This pharmacophore model could be applied to screen the compounds having drug-druginteractions and provide information about the risk of metabolism by CYP3A4, enzyme inhibitory activity andtoxicity related to hERG channel and P-glycoprotein.Key words : Cytochrome P450, Pharmacophore, enzyme inhibitor, drug interactionsthể thiếu, điều khiển số phận dược động học củaĐẶT VẤN ĐỀcác tác nhân trị liệu, biến đổi sinh học các phânChuyển hóa thuốc là quá trình sinh lý khôngtử không phân cực, thân dầu (thuốc) thành các* Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh;** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TWTác giả liên lạc: TS. Thái Khắc MinhĐT: 0909. 680. 385Email: thaikhacminh@gmail.com342Chuyên Đề Dược HọcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014phân tử phân cực hơn, thân nước hơn (chấtchuyển hóa), để có thể dễ dàng đào thải khỏi cơthể. Các phản ứng của quá trình này được chiathành 2 nhóm: các phản ứng pha I (oxy hóa)thêm vào hoặc loại bớt một nhóm chức năng làmtăng tính phân cực hợp chất và các phản ứngpha II (liên hợp) thêm phần thân nước vào phântử thân dầu để tăng tính tan trong nước. Hầu hếtcác thuốc trị liệu hiện nay được đào thải quachuyển hóa oxy hóa pha I(3) Do đó, các enzympha I, đặc biệt là Cytochrom P450 (CYP) với vaitrò quan trọng trong chuyển hóa thuốc đã trởthành tiêu điểm nghiên cứu trong hơn 50 nămqua, nhằm xác định đặc điểm chuyển hóa củathuốc trong cơ thể và tạo ra các thuốc mới tăngtính bền chuyển hóa, tránh các con đường sinhra các chất chuyển hóa gây độc hoặc tương tácthuốc-thuốc do chuyển hóa. Ở người, có ít nhất57 gen CYP khác nhau và được phân thành 18họ CYP, 43 phân họ(4) Phân họ CYP3A chiếm gần40% tổng số enzym CYP ở gan, chịu trách nhiệmđào thải hơn 50% các thuốc được sử dụng. Phânhọ này gồm có 3 đồng phân: CYP3A4, CYP3A5,CYP3A7. CYP3A4 là đồng phân tìm thấy nhiềunhất ở gan và một số mô khác như ruột non. Cơchất của enzym CYP3A4 này rất đa dạng, từ cácphân tử có kích cỡ nhỏ như acetaminophen(KLPT 151 Da) cho đến lớn như cyclosporin A(KLPT 1201 Da), thuộc nhiều nhóm trị liệu khácnhau như thuốc tim mạch (ví dụ: diltiazem),kháng sinh (ví dụ: clindamycin), kháng virus (vídụ: delavirdin), thuốc tác động lên thần kinhtrung ương (ví dụ: midazolam, reboxetin)…(3)CYP3A4 vừa có lợi vừa gây hại cho cơ thể, cụ thểlà (i) Biến đổi các phân tử thành dễ tan trongnước hơn, dễ đào thải khỏi cơ thể, khử độc thuốctrong cơ thể. Ví dụ: codein, diazepam, paclitaxel,thuốc kháng HIV…; (ii) Gây hại trong một sốtrường hợp. Ví dụ: CYP3A4 biến đổiacetaminophen thành sản phẩm chuyển hóamang độc tính, thường được loại bỏ nhanh bởicác enzym khử độc khác, nhưng nguy hiểm nếusử dụng liều lớn ...