Nghiên cứu cải thiện độ tan Repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén Repaglinid 2 MG

Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu cải thiện độ tan Repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén Repaglinid 2 MGY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG Nguyễn Thành Trung*, Nguyễn Thiện Hải*TÓM TẮT Mở đầu: Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm IIBCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài lànghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk). Phương pháp nghiên cứu: Độ tan repaglinid được cải thiện bằng phương pháp dùng chất diện hoạt; tạo hệphân tán rắn (HPTR); kết tinh hoạt chất trên bề mặt; HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với β-cyclodextrin và dùng chất điều chỉnh pH. Từ đó xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượngtheo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinidtrong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp HPLC. Kết quả: Repaglinid kết hợp với meglumin và poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất với trên 90%repaglinid phóng thích sau 5 phút. Viên nén chứa 2 mg repaglinid cải thiện độ tan được bào chế thành công ở quymô 10000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt đạt tiêu chuẩn cơ sở, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 (trên 97%repaglinid phóng thích sau 30 phút) và tương đương với thuốc đối chiếu trong môi trường pH 1,2 (trên 85%repaglinid phóng thích sau 15 phút), cao hơn trong pH 4,5 (87,06% > 74,43%) và pH 6,8 (90,68% > 47,27%).Phương pháp HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm được thẩm định đạt yêu cầu quy trình phân tích. Kết luận: Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin)kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên cóđộ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và cónhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Từ khóa: repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, megluminABSTRACT IMPROVEMENT OF THE REPAGLINID SOLUBILITY AND FORMULATION OF REPAGLINIDE 2 MG TABLETS Nguyen Thanh Trung, Nguyen Thien Hai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 127 - 136 Introduction: Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus belongs toBCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low. Improvement of repaglinidesolubility will improve bioavailability. The aim of this study was to improve the dissolution of repaglinide fromwhich formulated repaglinide 2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namelyNovonorm® (Novo Nordisk). Methods: The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, soliddispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with β-cyclodextrin and the pHmodifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vnB - Khoa học Dược 127Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020formulate the repaglinide 2 mg tablets with the dissolution profile met the required specification. Batch size of themanufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated their dissolutionprofiles and compared with the reference product. HPLC method was used to determine repaglinide in thedissolution test and the products. Results: Repaglinide, meglumine (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2:1:1 (w/w/w)showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate repaglinide 2 mg tablets bywet granulation with the scale up to 10000 units. The manufacturing process showed the stability andrepeatability. The final products showed that the dissolution profiles met the USP 40 specification and were equalto the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation ofanalytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application. Conclusion: Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumine and poloxamer 188.This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolutionprofiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing process and final products showed the stabilityand can be applied in practicality. Keywords: repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumineĐẶT VẤNĐỀ Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêuhóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạthuyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếuđộng của insulin hoặc cả hai. Bệnh đái th ...