Nghiên cứu dẫn xuất Plumbagin mới có hoạt tính kháng ung thư gan (HEPG2) bằng mô hình hóa QSAR

Bài viết Nghiên cứu dẫn xuất Plumbagin mới có hoạt tính kháng ung thư gan (HEPG2) bằng mô hình hóa QSAR trình bày việc phát triển các dẫn xuất mới có hoạt tính kháng ung thư gan xuất phát từ dẫn xuất của Plumbagin sử dụng mô hình hóa QSAR.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu dẫn xuất Plumbagin mới có hoạt tính kháng ung thư gan (HEPG2) bằng mô hình hóa QSAR NGHIÊN CỨU DẪN XUẤT PLUMBAGIN MỚI CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ GAN (HEPG2) BẰNG MÔ HÌNH HÓA QSAR Ngô Võ Bảo Trân Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: GS.TS. Phạm Văn Tất PGS.TS. Võ Phùng Nguyên TS. Nguyễn Minh QuangTÓM TẮTMục tiêu: Phát triển các dẫn xuất mới có hoạt tính kháng ung thư gan xuất phát từ dẫn xuất của Plumbaginsử dụng mô hình hóa QSAR.Phương pháp: Xây dựng các mô hình QSAR dựa trên các kỹ thuật hồi quy tuyến tính đa biến (QSARMLR)và mạng thần kinh nhân tạo (QSARANN) trên bộ dữ liệu bao gồm 50 dẫn xuất của Plumbagin với giá trị IC50được khai thác từ thực nghiệm. Các mô hình QSAR này, sau đó được sử dụng để dự đoán giá trị IC50 củacác dẫn xuất Plumbagin thiết kế mới.Kết quả: Mô hình QSARMLR đã được xây dựng thành công bao gồm bảy mô tả đáp ứng các yêu cầu thốngkê: R2train = 0,923; R2adj = 0,910; R2LOO = 0,888 và SE = 4,678. Mô hình mạng thần kinh QSARANN với kiếntrúc I(7)-HL(3)-O(1) cũng đã được phát triển dựa trên các biến mô tả của mô hình QSARMLR với các giá trịthống kê: R2train = 0,954; R2cross-validation = 0,958; R2test = 0,986. Sử dụng hai mô hình này sàng lọc và dự đoánđược 13 dẫn xuất mới được có hoạt tính tốt dựa trên giá trị IC50.Kết luận: Nghiên cứu đã xây dựng thành công mô hình QSARMLR và QSARANN để dự đoán hoạt tính khángung thư của 13 dẫn xuất Plumbagin mới có hoạt tính tốt.Từ khóa: ANN, HepG2, MLR, Plumbagin, QSARĐẶT VẤN ĐỀUng thư gan là loại ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam [1] và là gánh nặng bệnh tật xếp thứ ba ở Việt Nam[2]. Vì vậy, nghiên cứu các dược chất mới có hoạt tính kháng ung thư gan là hết sức cần thiết. Nhiều nghiêncứu hiện nay đang quan tâm đến các dẫn xuất tự nhiên có nguồn gốc thảo dược. Trong đó, Plumbagin (5-hydroxy-2-methyl-1,4-naphthoquinone), một dẫn xuất chính từ rễ cây Bạch hoa xà (Plumbago zeylanicaLinn) đã được nghiên cứu có khả năng kháng ung thư gan HepG2. Nhận thấy được điều đó, các dẫn xuấtmới của Plumbagin được nghiên cứu sử dụng mô hình hóa QSAR. Mục tiêu của nghiên cứu là phát triểndẫn xuất mới trên cơ sở cấu trúc của Plumbagin có hoạt tính kháng ung thư gan.1. TỔNG QUAN 863Plumbagin được nhiều nghiên cứu chứng minh có tác động kháng ung thư gan HepG2 chủ yếu trên quátrình apoptosis và tăng sinh tế bào [3] [4]. Tuy nhiên, có nghiên cứu chỉ ra rằng: Plumbagin trong điều trịung thư gặp nhiều cản trở do các tính chất lý hóa và khả năng thâm nhập kém [5]. Vì vậy, nghiên cứu cácdẫn xuất mới của plumbagin được thực hiện. Các nghiên cứu thực nghiệm tốn thời gian và chi phí vì vậynghiên cứu in silico giúp tiết kiệm thời gian, chi phí và sàng lọc, dự báo được hàng trăm chất trong thờigian ngắn.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu Hình 1: Plumbagin (5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1,4-dione; A)[3] và dẫn xuất (B)2.2 Phương pháp nghiên cứu2.2.1 Chuẩn bị dữ liệu, tối ưu hóa cấu trúc, tính toán bộ mô tảThu thập các dữ liệu thực nghiệm của các dẫn xuất có khung cấu trúc Plumbagin trên các bài báo nghiêncứu uy tín (Sciencedirect, Pubmed) các giá trị hoạt tính IC50 được thử nghiệm trên tế bào HepG2 [5-15].Tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học phân tử MM+ trên Hyperchem [16] thu được các giá trị vềnăng lượng, gradient và sau đó sử dụng phương pháp bán thực nghiệm PM7 trên MOPAC [17] thu đượccác tham số lượng tử như HOMO, LOMO, độ âm điện ... Tính toán mô tả 2D, 3D được tham số cấu trúcbằng phần mềm TEST [18], kết hợp các dữ liệu, loại bỏ các tham số không có ý nghĩa.2.2.2 Mô hình QSARMLRPhương pháp hồi quy tuyến tính đa biến (MLR) là kỹ thuật xây dựng mô hình tuyến tính, được sử dụng khidự đoán giá trị của một biến phụ thuộc Y dựa trên giá trị của biến hoặc nhiều biến độc lập X [20]. Mô hìnhhồi quy tuyến tính đa biến có dạngY = 0 + 1. X1 + 2 . X 2 + ... + k . X k + Trong đó, Y là biến phụ thuộc; β0, β1, β2,…, βk là tham số hồi quy của mô hình, Xi tương ứng với biến độc lậpthứ i (với i = 1 đến k, k là số lượng biến trong mô hình) và  là sai số ngẫu nhiên. Trong nghiên cứu này,biến phụ thuộc là giá trị IC50, biến độc lập là bộ mô tả các tính chất hóa lý của cấu trúc nghiên cứu.2.2.3 Mạng thần kinh nhân tạo ANNANN là một tập hợp nút được kết nối gọi là tế bào thần kinh nhân tạo, là mô hình hóa đơn giản có nguồngốc từ tế bào thần kinh sinh học. ANN bắt chước phần nào quá trình học tập của não người [21]. ANN dự 864báo các biến phụ thuộc bằng cách sử dụng một hàm kích hoạt cho các biến đầu vào. Cấu trúc một mạngthần kinh nhân tạo I(k)-HL(m)-O(n) gồm 3 lớp: Neuron lớp đầu vào là các tham số mô tả của mô hìnhQSARMLR, neuron lớp đầu ra là giá trị IC50 và neuron ở lớp ẩn được khảo sát để đạt mô hình QSARANN phùhợp nhất. Hàm kích hoạt được sử dụng trong nghiên cứu là hàm logsig và hàm tansig và mô hình đượcluyện bằng giải thuật lan truyền ngược kết hợp thuật toán Levenberg-Marquest2.2.4 Đánh giá mô hìnhĐánh giá mô hình là bước quan trọng trong việc xác định tính đúng đắn của mô hình đã xây dựng. Trongnghiên cứa này, sử dụng phương pháp đánh giá nội với kỹ thuật đánh giá chéo loại bỏ dần từng trường hợpLOO (Leave-one-out). Đánh giá nội được thực hiện trên tập dữ liệu xây dựng mô hình với 50 giá trị thựcnghiệm. Giá trị thống kê để đánh giá mô hình gồm có: R2train, R2adj, R2LOO, SE [20] [22]. Đối với mô hìnhQSARANN, các đại lượng thống kê R2train, R2test và R2validation được sử dụng để đánh ...