Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư

Nghiên cứu in silico nhằm tìm kiếm các chất ức chế Bcl-2 được tiến hành thực hiện với mục tiêu xây dựng mô hình 3Dpharmacophore, mô hình 2D QSAR để dự đoán hoạt tính ức chế protein Bcl-2, mô hình mô tả phân tử docking để đánh giá sự gắn kết của các chất ức chế với protein Bcl-2.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư Võ Thị Minh Nguyên1, Lê Minh Trí1,2 Trần Thành Đạo1, Thái Khắc Minh1* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2 Khoa Y, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh Summary Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) is an anti-apoptotic protein member of the Bcl-2 family, itsoverexpression is important for tumor cells to escape apoptosis. Therefore, Bcl-2 is potentialtherapeutic target for new antitumor drug development. Building in silico models (docking moleculardescriptions, 3D-Pharmacophore, and 2D-QSAR) based on the structure of Bcl-2 protein (PDBID:6O0K) and Bcl-2 inhibitors to screen database libraries for substance targeting Bcl-2. Moleculardocking results indicated that good binding ability of Bcl-2 inhibitors are into the binding grove ofBcl-2 protein. Amino acids such as Arg146, Asp111, Asp103 and two P2, P4 hydrophobic pocketsare important in binding Bcl-2 inhibitors. A 5-point 3D-pharmacophore model was developedincluding F1:Aro|PiR, F2:Hyd, F3:Hyd, F4:Acc2 and F5:Acc2. For 250 aryl sulfonamid/amids, 2DQSAR model with 6 molecular descriptors was obtained with R2 = 0.81, RMSE = 0.47. Using thosemodels and ADME assessment on ChemDiv, Maybridge, Drugbank and Traditional ChineseMedicine (TCM) database, in silico screening showed that K284-5760, 8010-4956, G936-1802,KM05110, DB12138, 27253, 27592 were the 7 top potential structures and suggested running inother studies to evaluate the effectiveness on treatment cancer. Keywords: Bcl-2, apoptosis, QSAR, pharmacophore, docking, in slilico screening. Đặt vấn đề protein ức chế apoptosis đầu tiên của họ protein Apoptosis là quá trình chết theo chương trình Bcl-2 được xác định. Nó được phát hiện lần đầucủa tế bào và đóng vai trò quan trọng ở động tiên trong bệnh u lympho tế bào B do sự chuyểnvật có vú trong sự phát triển cũng như cân bằng vị nhiễm sắc thể giữa nhiễm sắc thể 14 và 18 tnội mô. Nó giúp loại bỏ những tế bào không (14:18). Sự chuyển vị nhiễm sắc thể này gây racần thiết hoặc không mong muốn [1]. Trong sự tăng cường phiên mã BCL-2, tạo ra lợi thếhầu hết mô khối u và các dòng tế bào ung thư, sống sót cho các tế bào ung thư [3]. Do vậy, ứccác protein họ Bcl-2 ức chế apoptosis thường chế protein Bcl-2 được xem là mục tiêu hứa hẹnđược tăng cao. Sự tăng quá mức các protein trong điều trị ung thư. Nghiên cứu in silico nhằmchống apoptosis của gia đình họ protein Bcl-2 tìm kiếm các chất ức chế Bcl-2 được tiến hànhthúc đẩy sự sống sót và tăng sinh tế bào, dẫn thực hiện với mục tiêu xây dựng mô hình 3D-tới sự đề kháng trị liệu do tế bào tránh khỏi quá pharmacophore, mô hình 2D QSAR để dự đoántrình apoptosis [2]. Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) là hoạt tính ức chế protein Bcl-2, mô hình mô tả phân tử docking để đánh giá sự gắn kết của các chất ức chế với protein Bcl-2. Ứng dụng các môChịu trách nhiệm: Thái Khắc Minh hình này và kết hợp đánh giá dược động học,Email: thaikhacminh@ump.edu.vn nghiên cứu tiến hành sàng lọc trên cơ sở dữNgày nhận: 09/11/2021 liệu ChemDiv, Maybridge, Drugbank và TCMNgày phản biện: 11/11/2021 nhằm tìm ra chất có tiềm năng ức chế proteinNgày duyệt bài: 25/01/2022 Bcl-2.TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 49 Đối tượng và phương pháp tính gồm 239 chất Ki > 1000 nM và 172 chất tậpnghiên cứu decoy không có hoạt tính tạo ra từ phần mềm Cơ sở dữ liệu DecoyFinder 2.0. Cấu trúc tinh thể protein Bcl-2 và ligand đồng Xây dựng mô hình 2D QSARkết tinh venetoclax được tải về từ ngân hàng dữ Cơ sở dữ liệu 250 chất aryl sulfonamid/amidliệu Protein Data Bank (mã PDB: 6O0K). Tổng với cấu trúc 2D, giá trị pKi và tính toán 206hợp 480 hợp chất có hoạt tính ức chế Bcl-2 với thông số mô tả tại MOE 2015.10, sau đó chiacác nhóm cấu trúc khác nhau thu thập từ các thành tập xây dựng (80 % số chất) và tập kiểmbài báo khoa học. Đơn vị tính hoạt tính ức chế tra (20% số chất). ...