Nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm a bằng phương pháp docking

Nghiên cứu này được thực hiện nhằm ba mục tiêu: Xác định khảnăng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; xác định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt bốn dạng đột biến đề kháng thuốc.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm a bằng phương pháp dockingY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018Nghiên cứu Y họcNGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN,RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊNVÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKINGDương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*TÓM TẮTMở đầu và mục tiêu: Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm trên toàn cầu. Amantadin và rimantadinlà hai thuốc điều trị bệnh cúm nhưng hiệu lực của hai thuốc n|y đã suy giảm do các chủng virus đề kháng thuốcngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế củaamantadin v| rimantadin đối với các protein M2 tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên nhữngdẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu n|y được thực hiện nhằm ba mục tiêu: x{c định khảnăng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm racác dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốtbốn dạng đột biến đề kháng thuốc.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến được tạo ra bằng công cụProtein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0. Các phối tử amantadin v| rimantadin được dock vào cácprotein đột biến này và protein dạng tự nhiên để từ đó x{c định các dạng đột biến đề kháng thuốc. Ba dạng độtbiến kháng thuốc mạnh nhất và một dạng đột biến kh{c đã được xác nhận trong thực tế tiếp tục được docking với6 nhóm dẫn chất đã được nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên và một vài dạng đột biến để từđó x{c định khung cấu trúc có khả năng ức chế tốt các dạng đột biến này.Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu đã x{c định được các dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadinv| rimantadin. Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W và 3 dạngđột biến đề kháng mạnh nhất với rimantadin là S31N, S31W, S31T. Trong số 151 dẫn chất được tiến hànhnghiên cứu khả năng gắn kết docking với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có 8 hợp chất có giá trị điểmsố docking âm nhất đồng thời có điểm số docking tốt trên dạng ban đầu, trên 2 dạng đột biến S31A, S31N và trêndạng đột biến thường gặp trong tự nhiên V27A. Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất n|y đã được x{c định.Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến của kênh proton M2 của virus cúm A và xácđịnh được khung cấu trúc tiềm năng ức chế một số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ đó ph{t triển nênnhững dẫn chất ức chế các dạng đột biến có thể sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tương lai.Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả năng gắn kết, đột biến, kênh proton M2ABSTRACTCOMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITYWITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEINUSING MOLECULAR DOCKINGDuong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 397 - 402Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel ofinfluenza A virus. The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385Chuyên Đề DượcEmail: thaikhacminh@ump.edu.vn397Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018virus have become increasingly widespread. This raises the need for more research into the inhibition ofamantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms. This study was aimed to identifycommonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectivelyinhibits some types of drug resistance mutations.Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool inSybyl-X 2.0 software. Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and naturalforms to identify resistant mutations. The three most potent drug-resistant mutants and another mutant formthat have been reported are docked with 6 derivative groups that have been studied for inhibitory effects on originalM2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibitthese types of mutations.Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N,S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T.Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best dockingscores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A,S31N. The general pharmacophore of ...