Nghiên cứu mô hình 2D-PSAR trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureus

Nghiên cứu này nhằm mục đích xây dựng các mô hình QSAR từ cơ sở dữ liệu thu thập được và áp dụng trong sàng lọc trên ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế để tìm ra những chất có khả năng ức chếNorA góp phần đẩy lùi sự đề kháng kháng sinh.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu mô hình 2D-PSAR trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureusY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họcNGHIÊN CỨU MÔ HÌNH 2D-QSAR TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠMNOR-A CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUSThái Khắc Minh*, Phan Thiện Vy*, Ngô Triều Dủ*, Huỳnh Nghĩa Tín*TÓM TẮTMở đầu : Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay. Một trongnhững cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng là vi khuẩn tạo ra bơm đề kháng đẩy kháng sinh ra ngoài và đây lànguyên nhân của đề kháng đa kháng sinh. Cơ chế đã được khám phá ở Staphylococcus aureus (SA) đề khángquinolon và berberin thông qua bơm NorA. Hiện tại, nhiều nhóm cấu trúc đã được nghiên cứu và chứng minhkhả năng ức chế bơm NorA của SA.Mục tiêu : Nghiên cứu này nhằm mục đích xây dựng các mô hình QSAR từ cơ sở dữ liệu thu thập được vàáp dụng trong sàng lọc trên ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế để tìm ra những chất có khả năng ức chếNorA góp phần đẩy lùi sự đề kháng kháng sinh.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bìnhphương tối thiểu từng phần PLS MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 47 chất có giá trị IC50. Mô hình 2D-QSAR saukhi xây dựng được ứng dụng để dự đoán giá trị IC50 của 182 dẫn chất flavonoid.Kết quả và bàn luận : Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào ligand, nghiên cứu xây dựng được 3 mô hình 2DQSAR trên 3 thông số mô tả có tên rings, SlogP và logS. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy cả 3 mô hình đềucó khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm 0,5 và tốtChuyên Đề Dược HọcÝ nghĩanhất khi có> 0,5;Mô hình III+0.12504-0.184693.33285 0,5), giá trịdựng (0,30) và tập đánh giá ngoại (0,2) và đượcxem là mô hình có khả năng dự đoán tốt nhấttrong các mô hình xây dựng được.331Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họcBảng 3: Các thông số đánh giá mô hình IGiá trị dự đoán pIC50 của các flavonoid nằmtrong khoảng 3,83 - 5,39, tương ứng với IC50 dựđoán trong khoảng 4,04 - 148,04 µM. Trong đó,các flavonoid có giá trị hoạt tính dự đoán caođều thuộc 2 nhóm cấu trúc chính là 2’-hydroxychalcon và flavon.pIC50 = + 0.1952 * rings + 0.2363 * SlogP + 3.003982/2N RMSE R QTập xâydựngĐánh giáchéoTập ngoạiToàn tập360,260,61360,280,559450,250,260,840,63Tập xây dựng0,610,310,460,300,710,670,510,400,610,540,20,27Tập ngoạiHình 1: Đường thẳng tương quan pIC50 dự đoán và thực nghiệm của tập xây dựng và tập ngoại (A)ABHình 2. Đồ thị phân bố tập ứng dụng và tập xây dựng biểu diễn theo rings và SlogP (A), theo PCA1 và PCA2(B). chất xây dựng mô hình, flavonoid, flavonoid có giá trị hoạt tính dự đoán tốt332Chuyên Đề Dược HọcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họcTheo kết quả dự đoán, hoạt tính ức chế bơmNorA của các dẫn chất chalcon tăng khi có thêmnhóm thế benzyloxy trên vị trí 4’ và 5’ trên vòngA; không có nhóm thế benzyloxy hay thay bằngnhóm thế khác như benzyl, methoxy trên vòngA làm giảm hoạt tính (Hình 3).Hình 3: Vai trò các nhóm thế trên khả năng ức chếbơm NorA của dẫn chất 2-hydroxychalcon từ hoạttính dự đoán bằng mô hình I.Bảng 4: Cấu trúc, kết quả dự đoán hoạt tính của 4 dẫn chất 2-hydroxy chalcon và 14 dẫn chất flavonCấu trúcTên4’5’OCH2-ArOCH2-ArOCH2-ArAr783OCH2-ArOCH3Cấu trúcBMC-2009-1650-13BMC-2009-1650-14BMC-2009-1650-9BMC-2009-1650-8Tên56Cấu trúcF1OHCBDD2012-130CBDD2012-111CBDD2012-115TênClOHOHClĐối với các dẫn chất flavon, nhóm thếhydroxy ở vị trí 7 trên vòng A và nhóm thếbenzoyl ở vị trí 3 trên vòng C đóng vai trò quyếtđịnh khả năng ức chế bơm NorA theo như giá trịdự đoán từ mô hình I (Hình 4A.). Trong đó, cácchất CBDD-2012-1-39, CBDD-2012-1-45, CBDD-Chuyên Đề Dược HọcCl4’OCH3CF3OHCF3OHCl53”CBDD-2012-1-39CBDD-2012-1-45CBDD-2012-1-40CBDD-2012-1-38CBDD-2012-1-42CBDD-2012-1-41CBDD-2012-1-44CBDD-2012-1-43CBDD-2012-1-46CBDD-2012-1-473’F4”3’CF3CF3ClFFOCH3ClFOCH3OHOHClpIC50 dự IC50 dự đoán(µM)đoán5,394,044,8015,874,8015,944,7617,43pIC50 dự đoán IC50 dự đoán(µM)4,6820,864,6223,734,6223,734,6224,014’FFOCH3OCH3OCH3NO2OCH3NO2OCH3NO2OCH3NO2pIC50 dự IC50 dựđoánđoán(µM)5,384,165,375,094,924,864,814,814,764,744,704,308,1911,9213,7015,6215,6217,2718,0920,012012-1-40 và CBDD-2012-1-38 đều có halogen(CF3/F/Cl) trên vòng B và vòng benzoyl ở vị trí 3trên vòng C, là 4 chất có giá trị hoạt tính dự đoántốt nhất. Căn cứ vào giá trị dự đoán từ mô hìnhQSAR, hoạt tính ức chế bơm NorA của các dẫnchất flavon, đặc biệt là các dẫn chất 3-benzoyl-7-333 ...