Nghiên cứu quy trình tổng hợp sulforaphan dùng làm thuốc hỗ trợ điều trị ung thư

Sulforaphan [1-isoỉhiocyanato-(4-methỵlsulfinyl)buỉan] được phân lập từ cây họ bắp cải Brassicaceae có hiệu quả cao trong việc phòng và điều trị ung thư vú, da, tuyến tiền liệt và bệnh đái tháo đường. Nghiên cứu này sẽ giới thiệu một cách tiếp cận mới để tổng hợp sulforaphan racemic an toàn, hiệu quả sử dụng tác nhân ái nhân azid mở vòng muối thiolanium.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu quy trình tổng hợp sulforaphan dùng làm thuốc hỗ trợ điều trị ung thư NGHIÊN cứ u QUY TRÌNH TỐNG HỢP SULFORAPHAN DÙNG LÀM THUỐC HÕ TRỢĐIÈU TRỊ UNG THƯ sv. Võ Duy Việt (Sinh viên Dược 5, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh) Hướng dẫn: PGS. TS. Trần Thành Đạo (Bộ môn Hóa dược, Khoa Dược - Đại học YDược TP. HCM) __ PGS. TS. Thái Khắc Minh (Bọ môn Hóa dược, Khoa Dược - Đại học YDược TP. HOM) TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh (Bộ môn Hóa hữu CỚ, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP, HCM) TÓM TẤT Đặt vấn đề Sulforaphan [1-isoỉhiocyanato-(4-methỵlsulfinyl)buỉan] được phân lập từ cây họ bắp cải Brassicaceae có hiệuquả cao trong việc phòng và điều trị ung thư vú, da, tuyển tiền liệt và bệnh đá/ thào đường. Thừ nghiệm in vitro vàin vivo cho thấy sulforaphan ức chế tế bào ung thư ờ mọi giai đoạn. Sulỉoraphan được tổng hợp lần đầu tiên bời Von Schmidt và p. Karrer năm 1948 qua phthaĩimid nhưng phài đến năm 1992 mới công bố hoạt tính sinh học củanó bởi Zhang và cộng sự, quy trình tồng hợp sulforaphan bằng cảc con đường mới hiệu quả hơn đã thu hút rấtnhiều nhóm nghiên cứu trong hơn 20 năm qua. Đối tượng, phương phấp nghiên cứu Nghiên cưu này được thực hiện nhằm tổng hợp toàn phần sulforaphan đi từ thiolan là sản phầm phụ quá trìnhchưng cất dầu mỏ. Quỵ trình tỗng hợp đi từ thiolan (1) Í/7ỤC hiện phản ứng với methyl iodid có sự hỗ trợ sóng siêuâm tạo thành sản phầm thiolanium iodid, sau đó trao đỗi iõn với NaBF4 trong n-butanol tạo thành thioỉấniumtetrafluorborat (2). Thực hiện phản ứng mở vòng 2 bằng phản ứng SN2 với tảc nhân là natrí azid trong vòng 16 giờtại 60 ° c (theo dõi phản ứng bằng sac ký lớp mỏng) kết thúc phản ứng thu được 1-azido-(4-methylsulfinyl)butan(3). Chuyển 3 thành Erucin (4) bằng phản ứng stáudinger, sau đó tiếp tục oxi hóa 4 với tâc nhấn vô cơ (hi20 /gỉacial acetic acid) tạo thành sấn phẫm cuối cùng sulforaphan racemic. K ể t quà: Sulforaphan được tổng hợp với hiẹu suất cao 41% ch ĩ qua 4 bước cho độ tinh khiết cao mà khôngsử dụng phương phàp sắc kỷ cột. Hướng tiếp cận này mở ra một con đường mới cho việc tồng hợp câc hợp chấtisothiocyanat trong tự nhiên. Ben cạnh đó cũng là một phương pháp hiệu quả tận dụng sản phẩm phụ quá trìnhchưng cổt dầu mỏ để tạo thành các hợp chất hưu ích. K ế t lu ậ n : Sulforaphan được tổng hợp thành công từ thiolan, m ột sàn phẩm phụ của quà trình chưng cất dầumỏ một cách hiệu quả và đọc đáo. Tất cả các sản phẩm đều đạt hiệu suất và độ tinh khiết cao. So với cácphương pháp tổng hợp truớc đây, phương pháp mới này đuực xem là phuưng phốp ngắn nhất và hiệu quả nhấtđề tồng hợp sulforaphart hiện nay. T ư khóa: Sulforaphan SUMMARY TH E CHEMICAL SYN TH ESIS OF SULFORAPHANE FOR ADJUNCT C A N C ER TH ERAPY Vo Duy Viet Supervisor: Assoc. Prof. PhD. Pharm. Tran Thanh Dao Assoc. Prof. PhD. Pharm. Thai Khac Minh - PhD. Pharm. Pham Ngoc Tuan Anh Introduction: Sulforaphane [1-isothiocyanato-(4-methylsulfinyl)butane] identified from Brassicaceae appears topossess health benefits such as activities against breast, skin and prostate cancer and diabetes. In vitro and invivo studies provide evidence that it can provide protection at every stage o f cancer progression. Sulforaphanewas firstly synthesized by Von Schmidt and P.Karrerin 1948 via phthalimide route but after Zhang and co-workerreported its bioactivity in 1992, the chemical synthesis of sulforaphane by alternate route has attracted severalresearch groups in the past 20 years. Materials and methods: The synthesis started with the preparation o f S-methylthiolanium tetrafluoroborate bysonication of thiolane (1) with methyl iodide followed by anionic metathesis with NaBF4 in n-butanol to givethiolanium tetrafluorborate (2). The ring opening o f 2 by SN2 is conducted in 16 hours at 60 °c (as indicated byTLC) to obtain 1-azido-(4-methylsulfinyl)butane (3). Conversion 3 into Erucin (4) was successfully obtained bystaudinger reaction, followed by oxidation o f 4 in transition metal-free condition (H20 / glacial acetic acid) to givesulforaphane in racemic form. Results: Sulforaphane was obtained with 41% yield overall via only four steps with high purity without columnchromatography. The approach not only opened up a new synthetic pathway to this naturally occurringisothiocyanate and its analogues, but also suggested a possible solution for converting by-products in petroleumrefining processes into useful compounds. Conclusion: Sulforaphane was successfully synthesized from thiolane, a waste product in petroleumprocessing in a simpler and more efficient fashion, eco-fnendy approach. Ail products were obtained in high yieldand high purity. In comparison with previously reported strategies, this new approach is believed to be theshortest and the most efficient synthetic route to date. K eyw ords: Sulforaphane Đ ẬT VẮN Đ È ...