Nghiên cứu sàng lọc các hợp chất có hoạt tính ức chế protein không cấu trúc 4B của virus dengue týp 2 bằng phương pháp in silico

Bài viết "Nghiên cứu sàng lọc các hợp chất có hoạt tính ức chế protein không cấu trúc 4B của virus dengue týp 2 bằng phương pháp in silico" có mục tiêu của nghiên cứu nhằm xây dựng các mô hình sàng lọc ảo của các hợp chất có hoạt tính ức chế NS4B của virus dengue týp 2.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu sàng lọc các hợp chất có hoạt tính ức chế protein không cấu trúc 4B của virus dengue týp 2 bằng phương pháp in silicoY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018Nghiên cứu Y họcNGHIÊN CỨU SÀNG LỌC CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNHỨC CHẾ PROTEIN KHÔNG CẤU TRÚC 4BCỦA VIRUS DENGUE TÝP 2 BẰNG PHƢƠNG PHÁP IN SILICOTrần Huỳnh Ý Nhi*, Trần Quế Hương**, Đỗ Minh Nguyệt***, Nguyễn Thị Thu Hà*, Thái Khắc Minh*TÓM TẮTMở đầu: Virus Dengue lây truyền qua muỗi có thể gây nên những triệu chứng từ nhẹ như bệnh sốt Dengueđến đe doa mạng sống, sốt xuất huyết Dengue hoặc hội chứng sốc Dengue. Hiện nay vẫn chưa có thuốc điều trịđặc hiệu cho virus Dengue nói chung và virus Dengue týp 2 nói riêng. NS4B, protein không cấu trúc 4B, gần đ}ylà một mục tiêu t{c động thú vị. Protein này gồm 248 acid amin và là protein màng có tính kỵ nước cao. Vai tròcủa NS4B quan trọng trong giai đoạn sao chép của virus v| cơ chế sinh bệnh.Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu này là xây dựng các mô hình sàng lọc ảo của các hợp chất có hoạt tínhức chế NS4B của virus dengue týp 2.Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Mô hình tương đồng của NS4B được xây dựng nhờ chương trìnhtrực tuyến I-TASSER. Phối tử được chuẩn bị bằng phần mềm MOE 2008.10 và tối thiểu hóa năng lượng nhờphần mềm Sybyl-X 1.1. Quá trình docking thực hiện bởi công cụ FlexX tích hợp trong phần mềm LeadIT 2.1.8.Đ{nh gi{ mô hình docking dựa v|o điểm số docking v| tương t{c phối tử thể hiện trong phần mềm MOE2008.10. Mô hình 3D-pharmacophore xây dựng từ 6 hợp chất có hoạt tính tốt nhất. Tập đ{nh gi{ dựa trên 122chất thu thập được để đ{nh gi{ khả năng dự đo{n của mô hình xây dựng được. Sau đó, c{c mô hình được áp dụngđể sàng lọc các hợp chất có hoạt tính ức chế NS4B trong dữ liệu Ngân hàng thuốc.Kết quả: Phối tử dock vào khoang gắn kết đề xuất bởi MOE 2008.10 cho kết quả Gly16, His17, Thr39trong xoắn α2 và Asn70, Thr73 trong xoắn α3 quan trong để tạo liên kết hydro. Bên cạnh đó, tương t{cVan der Waals và giá trị logP từ 0-3,5 giúp hợp chất tiếp cận và ổn định trong NS4B. Mô hình 3Dpharmacophore xây dựng từ 6 hợp chất gồm 4 điểm, l| điểm liên kết cho hydro, liên kết nhận hydro, vùngnh}n thơm v| vùng kỵ nước, trong đó, vùng liên kết cho hydro và vùng kỵ nước quan trọng hơn cả. Môhình 3D-pharmacophore có khả năng dự đo{n tốt 75%, độ nhạy 72% v| độ đặc hiệu 76%. Kết quả cho thấyhai mô hình docking và 3D-pharmacophore phù hợp với tính chất kỵ nước của NS4B DENV-2. Áp dụngnhững mô hình n|y để sàng tập dữ liệu Ngân hàng thuốc thu được 5 chất có khả năng ức chế NS4BDENV-2, hiện nay các chất n|y được sử dụng trong điều trị ung thư.Kết luận: Nghiên cứu đã x}y dựng được hai mô hình docking và 3D-pharmacophore bằng phương ph{p insilico v| s|ng được 5 chất có hoạt tính ức chế NS4B của DENV-2. Nghiên cứu đề nghị thực hiện những nghiêncứu in vitro v| in vivo để x{c định hoạt tính sinh học thực sự của chúng trên mục tiêu t{c động này và khám pháthêm những hợp chất khác có hoạt tính ức chế NS4B DENV-2.Từ khóa: NS4B, virus Dengue, mô hình tương đồng, mô hình 3D-pharmacophore.*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh**Đại học Kỹ Thuật Y Dược Đà Nẵng***Trường Đại học Bách Khoa TPHCMTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385Email: thaikhacminh@ump.edu.vnChuyên Đề Dược389Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018ABSTRACTIN SILICO MODELS FOR SCREENING COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITIESAGAINST NS4B OF DENGUE VIRUS TYPE 2Tran Huynh Y Nhi, Tran Que Huong, Do Minh Nguyet, Nguyen Thi Thu Ha, Thai Khac Minh* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 389 - 396Background: The dengue virus, a mosquito-borne disease can cause symptoms ranging from slight denguefever to life-threatening dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome. Currently, there is no specifictreatment for dengue virus in general and dengue virus type 2 in particular. NS4B, non-structural 4B protein, isrecently an attractive viral target. It has 248 residues and is highly hydrophobic membrane protein. This protein isessential for viral replication and its pathogenesis.Objectives: The aim of our study was to construct the computational models to virtual screen compoundswith inhibitory activities against NS4B of dengue virus type 2.Method: Homology modeling of NS4B was built from online I-TASSER server. The 3D chemical structureswere prepared by MOE 2008.10 and conducted the energy minimization by Sybyl-X 1.1,. The docking procedurewas carried out by FlexX integrated into LeadIT 2.1.8. The results were analysed based on the combination ofdocking scores and ligand interactions generated by MOE 2008.10. 3D-pharmacophore models were created fromthe 6 most active compounds. A validation set including 122 compounds was to evaluate the predictive capacity ofthe achieved models. Subsequently, models were utilized as filters in the search for potential NS4B inhibitors fromDrugBank da ...