Phân tích quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tử và tính toán năng lượng tự do gắn kết cho cấu trúc phân tử nhỏ có hoạt tính ức chế BACE1

Bài viết Phân tích quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tử và tính toán năng lượng tự do gắn kết cho cấu trúc phân tử nhỏ có hoạt tính ức chế BACE1 thực hiện mô phỏng động lực học phân tử và tính toán năng lượng tự do gắn kết cho các cấu trúc tiềm năng này với mục đích khảo sát độ ổn định của phức hợp protein phối tử trong thời gian 20 ns, từ đó dự đoán khả năng trở thành thuốc ức chế BACE1 trong điều trị bệnh Alzheimer.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Phân tích quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tử và tính toán năng lượng tự do gắn kết cho cấu trúc phân tử nhỏ có hoạt tính ức chế BACE1Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 3, trang 37-43 BÀI NGHIÊN CỨUphân tích quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tửvà tính toán năng lượng tự do gắn kết cho cấu trúcphân tử nhỏ có hoạt tính ức chế Bace1 Trần Thị Thúy Nga1, Hoàng Tùng2, Nguyễn Kim Hưng2, Lâm Mạnh Hoàng1, Đặng Thị Mỹ Huệ1, Phạm Thu Hương1, Trần Quế Hương1* 1 KhoaDược,TrườngĐạihọcKỹthuậtY-DượcĐàNẵng 2 KhoaDược,ĐạihọcYDượcThànhphốHồChíMinh *Tácgiảliênhệ:tqhuong@dhktyduocdn.edu.vn (Ngàygửiđăng:09/3/2022–Ngàyduyệtđăng:30/5/2022) SUMMARY Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) is a crucial aspartic protease that cleaves the amyloidprecursor protein to generate the amyloid peptide that plays a vital role in Alzheimer’s disease (AD)pathophysiologic, and as thus, it appears as a promising therapeutic target for AD treatment. However,increase in recent AD cases and occurrence of various side effects of existing drugs leads to a dire need ofdiscovering or identifying chemical compounds that can cease AD development. In continuance of theprevious study that identified 14 potential small-molecule compounds inhibiting BACE1 by screeningthrough 3D pharmacophore modeling, molecular docking, and protein-ligand interaction fingerprintinganalysis, these substances were subjected molecular dynamics (MD) simulation to determine the protein-ligand complex stability in 20 ns duration. Based on the RMSD, RMSF values, and high hydrogen bondsfrequency of each ligand with the key residues of BACE1, four candidates were chosen to perform furtherinvestigation of the stability and binding potency through 50 ns MD simulation. In addition, the calculationof free binding energies using the MM-PB/SA method revealed the energetic results of these four substanceswere < 1000 kJ/mol. The final data confirmed that these four newly obtained compounds hit HTS0170,DB07007, DB07618, and MBX527804, and thereby may serve as the best binding affinity compounds aswell as potential inhibitors for BACE1 in the treatment of Alzheimers disease. Từkhóa:Alzheimer, BACE1, mô phỏng động học phân tử, năng lượng tự do gắn kết. Đặt vấn đề thần kinh và gây chết tế bào. Trong đó, γ Bệnh Alzheimer (Alzheimer disease –AD) secretase và đặc biệt là β secretase (hay cònlà một bệnh lý về não, chiếm 60 % đến 80 % gọi BACE1) là hai enzym chịu trách nhiệmtrong những bệnh suy giảm trí nhớ và ước quan trọng trong việc hình thành β amyloidtính khoảng 50 triệu người trên thế giới mắc [4]. Như vậy, để giảm sự tích tụ các mảng Aβnhóm bệnh lý này [7]. Tại Việt Nam, số người bằng cách ức chế BACE1 là một trong cácđang sống cùng căn bệnh Alzheimer cũng chiến lược để ngăn chặn căn bệnh này.gần 1,2- 1,3 triệu. Bệnh được biểu hiện bởi Nghiên cứu trước của chúng tôi đã xác địnhsự có mặt của các mảng bám β amyloid (hay được 14 cấu trúc phân tử nhỏ có tiềm năngAβ), làm suy giảm chức năng của các tế bào ức chế BACE1 bằng sàng lọc qua mô hình 37Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 3, trang 37-43 Nghiên c u D c & Thông tin thu c, 2022, T p 13, S 3, trang 1-8pharmacophore, docking phân tử và phântích dấu vân tay tương tác c u D c &tử Nghiên protein-phối Thông tin thu , c, 2022, T p 13, S 3, trang 1-8 RMSD( )=[1]. Nối tiếp kết quả đó, chúng tôi tiến hànhthực hiện mô phỏng động lực học phân tử Bên cạnh đó, RMSF được dùng để khảo sátvà tính toán năng lượng tự do gắn kết cho sự linh động của các acid amin trong protein, RMSD( , )=các cấu trúc tiềm năng này với mục đích RMSF > 0,2 nm cho thấy phối tử linh động [4]. RMSFkhảo sát độ ổn định của phức hợp protein- Giá trị RMSF được tính toán bằng biểu thức:phối tử trong thời gian 20 ns, từ đó dự đoánkhả năng trở thành thuốc ức chế BACE1 RMSF Phức hợp RMSD_protein (nm) RMSD_phối tử (nm) RMSF_C nguyên liệu và phương pháp nghiên cứutrong điều trị bệnh Alzheimer. Apoprotein-BACE1 0.11 ± 0.01 0.07 ± Cơsởdữliệu BACE1- DB07813 Tỷ lệ liên kết hydro: liên kết hydro sẽ được 0.13 ± 0.02 0.11 ± 0.02 0.07 ± Phức hợp gồm 14 Đối tượng thử nghiệm của đề tài BACE1- HTS03305 tính dựa0.06 (nm) quả động 0.12 ± bằng (nm) RMSD_protein kết 0.14 ± trên RMSD_phối tử phần học 0.03 ...