Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ†

Phản ứng của Michael của enolates là một trong những phản ứng hình thành liên kết C-C quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ. Gần đây sự phát triển của hệ thống chất xúc tác chiral (chất xúc tác kim loại và chất xúc tác) cho phép phản ứng của Michael của enolates được thực hiện trong điều kiện nhẹ cho các sản phẩm bổ sung mong muốn ở năng suất cao và enantioselectivity. Trong bài đánh giá này, Một số khía cạnh quan trọng liên quan đến stereoselectivity và enantioselectivity được thảo luận chi tiết.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ†Tạp chí Hóa học, 54(5): 529-539, 2016DOI: 10.15625/0866-7144.2016-00360Bài Tổng quan:Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat vàứng dụng trong tổng hợp hữu cơ†Ngô Thị Thuận1*, Đặng Thanh Tuấn2Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội1Khoa Hóa học hữu cơ, Viện Khoa học Hóa học Kỹ thuật2†Trong sự tưởng nhớ đến GS. TS. Từ Vọng NghiĐến Tòa soạn 30-5-2016; Chấp nhận đăng 25-10-2016AbstractMichael reaction of enolates is one of the most important C-C bond forming reactions in organic synthesis. Recentdevelopments of chiral catalyst systems (metal catalysts and organocatalysts) allowed Michael reaction of enolates to becarried out under mild conditions giving desired addition products in high yield and enantioselectivity. In this review,several important aspects related to stereoselectivity and enantioselectivity are discussed in details. In addition, somepractical applications of tandem Michael and asymmetric Michael reactions in the total synthesis of bioactive naturalproducts, and pharmaceuticals were demonstrated.Keywords. Asymmetric Michael reaction, tandem Michael reaction, conjugate addition, diastereoselectivity,enantioselectivity, stereoselectivity, enolates chemistry.1. GIỚI THIỆUPhản ứng Michael (hay phản ứng cộng Michael)là phản ứng cộng của một nucleophil với một hợpchất cacbonyl không bão hoà ở vị trí α,β. Phản ứngnày thuộc nhóm các phản ứng cộng liên hợp. Kể từkhi Michael khám phá ra phản ứng này năm 1887[1], phản ứng Michael đã trở thành một trong nhữngphản ứng quan trọng trong việc tạo các liên kết C-Cvà đã được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp Hữu cơcũng như trong công nghiệp Dược phẩm [2]. Trongmô hình phản ứng Michael tổng quát được trình bàybên dưới, enolat 1 phản ứng với một hợp chấtcacbonyl 2 (este, andehit, amit, xeton hoặc các nhómhút điện tử khác như nitro, cyano, sulfonyl,…) manglại sản phẩm cộng liên hợp 3. Nhóm hút điện tử(EWG) đóng vai trò hoạt hoá nối đôi C=C tạo điềukiện cho nucleophil dễ dàng tấn công [3].Khi nhóm thế EWG là nhóm cacbonyl, sẽ có thểcó sự cạnh tranh giữa phản ứng cộng liên hợp (cộng1,4) và phản ứng aldol (cộng 1,2). Nếu phản ứng củaenolat 4 với 5 xảy ra theo con đường a sẽ mang lạisản phẩm aldol 8. Phản ứng aldol dễ xảy ra khinhóm cacbonyl của 5 là các andehit (và có thể làxeton). Phản ứng cộng liên hợp (con đường a) xảy rakhi nhóm cacbonyl là các nhóm ít hoạt động hơnnhư este hoặc amit mang lại sản phẩm 7. Mặt khácnếu sử dụng các nucleophil hoạt tính mạnh sẽ ưutiên xảy ra phản ứng cộng 1,2 và ngược lại, cácnuclephil hoạt tính trung bình và yếu sẽ tham giaphản ứng cộng 1,4 [3, 4]. Phản ứng cộng liên hợpđược xem là kiểm soát về mặt nhiệt động và phảnứng cộng trực tiếp aldol được xem như là kiểm soátvề mặt động học [3].Chiều hướng tăng hoạt tính đối với cộng liên hợp và giảmhoạt tính của nhóm cacbonyl với các nucleophil529Ngô Thị Thuận và cộng sựTCHH, 54(5) 20162. HÓA HỌC LẬP THỂ TRONG PHẢN ỨNGMICHAEL CỦA CÁC ENOLATMột số nghiên cứu về hoá học lập thể của phảnứng Michael chỉ ra rằng có một sự phụ thuộc về sựchọn lọc lập thể của sản phẩm với cấu hình (E)- và(Z)-enolat. Theo đó (Z)-enolat 8 tham gia phản ứngMichael mang lại sản phẩm anti-9 và (E)-enolat 10mang lại sản phẩm syn-11[4].Một ví dụ rất rõ nét để minh chứng cho nhận xétnày là phản ứng của (E)-13 với 12 mang lại chọn lọcsyn-14 với tỉ lệ syn:anti khá cao (dr = 95:5). Trongkhi đó phản ứng của (Z)-15 với 12 mang lại chọn lọcanti-14 với tỉ lệ anti:syn (dr = 87:13) [5].hợp chất nitroalken xảy ra rất dễ dàng vì nhóm nitrolà nhóm hút điện tử mạnh và phản ứng này không cósự cạnh tranh với phản ứng cộng 1,2 vì enolat khôngtham gia phản ứng với nhóm nitro [109]. Khi có hainhóm hút điện tử hoạt hoá liên kết đôi (phản ứng 3),phản ứng xảy ra nhanh hơn rất nhiều và thườngmang lại hiệu suất rất cao[6].Phản ứng cộng liên hợp của các hợp chấtdixeton có thể xảy ra khi sử dụng xúc tác axit. Cơchế phản ứng được đề nghị như sau: trong sự có mặtcủa xúc tác axit, 20 được chuyển hoá thành dạngenol 22, trong khi đó nhóm C=O của 21 được hoạthoá bởi axit chuyển thành dạng 23. Enol 22 dễ dàngtham gia phản ứng cộng 1,4 với 23 mang lại enol 24,và 24 nhanh chóng tautome hoá thành dạng keto 25bền vững hơn [3].3. MỘT SỐ CHẤT XÚC TÁC CƠ BẢN CHOPHẢN ỨNG MICHAEL CỦA CÁC ENOLATHình bên dưới là một số ví dụ về phản ứngMichael. Phản ứng (1) có thể xảy ra chỉ cần sử dụngmột lượng xúc tác bazơ t-BuOK (10 mol%) thựchiện trong dung môi t-BuOH. Phản ứng xảy ra nhưsau: xeton 16 được chuyển hoá một phần thànhenolat bởi một lượng nhỏ bazơ t-BuOK (10 mol%)và enolat này tham gia phản ứng với 17 mang lạitrung gian enolat 18. 18 nhanh chóng phản ứng vớidung môi t-BuOH chuyển hoá thành sản phẩm 19 vàtái hình thành một lượng xúc tác t-BuOK, và lượngxúc tác t-BuOK này tiếp tục tham gia vào việcchuyển hoá 16 thành enolat, cứ như vậy phản ứngtiếp tục xảy ra [6]. Phản ứng (2) của enolat với cácMột phương pháp hiệu quả khác để thực hiệnphản ứng cộng liên hợp bằng cách chuyển hoá cácxeton hoặc andehit thành dạng enamin (có tínhnucleophil nhẹ). Các enamin này dễ dàng tham giaphản ứng cộng 1,4. Khi xử lý xiclohexanon vớipiperidin 27 mang lại enamin 28, điểm đặc biệt là 28(là một nuclephil) có thể tham gia phản ứng cộngliên hợp với axit 29 mang lại iminium 30. Khi kếtthúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng được xử lý vớidung dịch axit mang lại sản phẩm cộng liên hợp 31với hiệu suất 68 % và giải phóng piperidin. Tươngtự như vậy, nếu xử lý xiclohexanon 26 với530Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc...TCHH, 54(5) 2016morpholin 32 mang lại enamin và 33 phản ứng tiếptục với 34 mang lại 35 với hiệu suất 75 % [3].Phản ứng cộng liên hợp của các enolat trung tínhnhư silyl enol ete 36 trong sự có mặt của chất xúctác axit Lewis (LA) gọi là phản ứng MukaiyamaMichael ...