Protease và chất ức chế protease trong ung thư

Protease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủy phân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơn và các acid amin. Các protease có thể hoạt động như các yếu tố phát triển của cả tế bào ác tính và tế bào bình thường, trong sự phân chia tế bào, sinh tổng hợp ADN....Các Protease Protease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủy phân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơn và...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Protease và chất ức chế protease trong ung thư Protease và chất ức chế protease trong ung thưProtease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủyphân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơnvà các acid amin. Các protease có thể hoạt động như các yếu tố phát triển của cả tếbào ác tính và tế bào bình thường, trong sự phân chia tế bào, sinh tổng hợpADN....Các ProteaseProtease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủyphân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơnvà các acid amin.Các protease thủy phân các liên kết peptid bên trong chuỗi polypeptid được gọi làcác endoprotease và được chia thành 4 loại trên cơ sở các nhóm hóa học tham giavào quá trình xúc tác: Serin proteinase (EC3.4.21), Cystein proteinase (EC3.4.22),Aspartic proteinase (EC3.4.23) và Metalloproteinase (EC3.4.24).Trong cơ thể, các protease đảm nhiệm nhiều chức năng sinh lý nh ư: hoạt hóazymogen, đông máu và phân hủy sợi fibrin của cục máu đông, giải phóng hormonvà các peptid có hoạt tính sinh học từ các tiền chất, vận chuyển protein quamàng... Ngoài ra, các protease có thể hoạt động như các yếu tố phát triển của cả tếbào ác tính và tế bào bình thường, là tăng sự phân chia tế bào, sinh tổng hợpADN...Khi so sánh tế bào bình thường và tế bào ác tính, người ta nhận thấy các tế bào áctính chứa nhiều protease hơn tế bào bình thường. Sự tăng của các enzym proteaseđã được phát hiện thấy ở các tế bào ác tính cũng như ở máu, dịch tổ chức khácnhau của nhiều loại động vật mang khối u ác tính. Tế bào các khối u nuôi cấy bàitiết một protease đặc hiệu (chất hoạt hóa plasminogen) có hoạt tính tăng từ 10 -100lần so với tế bào bình thường. Protease này nằm ở bề mặt màng tế bào, được bàitiết và xuất hiện rất sớm trong các tế bào chuyển dạng ác tính.Phân đoạn màng tế bào tách chiết từ tế bào sợi (fibroblast) bào thai gà được gâychuyển dạng bởi virut Rouss Sarcoma có hoạt tính protease cao h ơn 40 lần so vớiphân đoạn màng tế bào bình thường. Sự tăng hoạt tính của enzym này có liên quanrõ rệt với sự di căn của tế bào ác tính. Một số tác giả khác cũng tìm thấy mối liênquan giữa sự tăng hoạt của collagenase và sự di căn của tế bào carcinoma VX-2thỏ nuôi cấy.Hoạt tính cathepsin B-1 huyết thanh cũng tăng cao hơn 45 lần ở phụ nữ bị ung thưphần phụ. Kết quả điều trị tốt các loại ung thư này (bằng ngoại khoa hoặc hóachất) đã giảm hoạt tính của cathepsin B-1 về mức bình thường. Một dạngcathepsin B khác ở dịch màng phổi cũng có hoạt tính tăng cao ở những phụ nữ bịung thư vú.Đã có báo cáo về sự tăng hoạt tính của một protease phụ thuộc calci ở tổ chức ganchuột bị ung thư và tiền ung thư so với tổ chức gan chuột bình thường.Sự tăng hoạt tính các loại protease ở khối u được giải thích trên cơ sở tác dụngsinh học của chúng. Các protease được bài tiết bởi các tế bào khối u có khả năngphá hủy sự gắn của tế bào vào những bề mặt rắn. Các protease như collagenase,cathepsin B, chất hoạt hóa plasminogen có vai trò phá hủy rào chắn là màng tế bàobao quanh các tế bào khối u.Khả năng của tế bào khối u phá hủy màng nền và khuôn ngoại bào đã được chứngminh là có liên quan rõ rệt với khả năng di căn của các khối u. Rochefort đã táchchiết thành công một protease được bài tiết bởi dòng tế bào ung thư vú di căn ởngười (MCF 7,ZR 75-1) và xác định đó là aspartyl protease giống procathepsin D.Hàm lượng của enzym này ở bào tương liên quan rõ rệt với sự xâm lấn của tế bàokhối u và oestrogen kích thích sự tăng cường tổng hợp enzym này ở tế bào u.Những kết quả trên cho thấy sự liên quan rõ rết giữa khối u di căn và các loạiprotease khác nhau. Khi khối u mới phát sinh không phát hiện thấy tăng cácprotease, điều này cho thấy protease có vai trò chủ yếu ở giai đoạn di căn. Cácprotease này từ bề mặt màng tế bào u sẽ phá hủy màng tế bào bình thường cũngnhư khuôn ngoại bào tạo ra sự xâm lấn của tổ chức u vào tổ chức lành, và đó làbước đầu tiên của quá trình di căn.Chất ức chế proteaseCác chất ức chế protease trong tự nhi ên được báo cáo lần đầu tiên năm 1894 bởiFermi và Pernossi khi hai nhà khoa học này phát hiện hoạt tính chống trypsintrong huyết thanh người. Đến nay, các chất ức chế protease đã được tìm thấy rộngrãi trong tự nhiên từ nguồn thực vật, động vật, vi khuẩn. Có thể nói không ở tổchức sống nào là không tồn tại các chất ức chế protease và nhiều chất ức chếprotease đã được tổng hợp nhân tạo.Tuy nhiên, những thành tựu trong nghiên cứu các chất ức chế chỉ thực sự được bắtđầu với những công trình nghiên cứu của Kunitz và Nothrop về chất ức chế trypsintụy bò. Cùng với trypsin, sau này nhiều protease khác đã được sử dụng để pháthiện các chất ức chế protease như: chymotrypsin, elastase, subtilisin và cácprotease tinh chế từ nấm.Các chất ức chế protease được phân loại theo protease mà chúng ức chế ...