RNA interference và Ung thư

Can thiệp RNA là một cơ chế được bảo tồn trong sinh vật đa bào nhằm giúp tế bào ức chế biểu hiện một gene khi trong tương bào có sự xuất hiện một chuổi xoắn kép RNA có trình tự giống với gene này. Đây có lẽ là hệ thống tự vệ của tế bào nhằm chống lại sự xâm nhập của siêu vi khuẩn và các phần tử di truyền ngoại lai khác
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
RNA interference và Ung thư RNA interference và Ung thưĐây là bài viết của anh NgôVũ thay mặt các thành viên Sinhhọc Việt Nam gửi đến gia đìnhanh Trần Hoàng Dũng thay chonén nhang tưởng nhớ đến thânphụ của anh. Bác mới từ trần docăn bệnh Ung thư tuyến giáp,hưởng thọ 56 tuổi.Bản báo cáo về ung thư trên toàncầu củaTổ chức Y Tế Thế Giới(WHO) vào năm 2003 đã nhận địnhung thư là một trong những nguyênnhân hàng đầu dẩn đến tử vong, vớihơn mười triệu chẩn đoán mới mỗinăm [1]. Cũng theo bài tường thuậtnày, rất hiếm có gia đình nào khôngbị ảnh hưởng của ung thư; môt cănbệnh hiểm nghèo không những làgánh nặng cho người bệnh mà cũnglà nổi đau của gia đình và bạn bèthân quyến. Với một tỉ lệ báo động,một phần tư dân số sẽ mắc phải ungthư trong một đời người, căn bệnhnày đang là thữ thách lớn cho nền ytế cộng đồng. Các nỗ lực nhằmnâng cao hiệu quả việc phòng,chống và phát hiện sớm ung thư -như ngưng hút thuốc, thay đổi chếđộ ăn uống, điều trị các bệnh viêmnhiễm, và chủ động khám sức khỏehàng năm để sàng lọc sớm các khốiu - đang được thúc đẩy áp dụngtrên khắp quốc gia. Song song vớinhững biện pháp y tế cộng đồng đểphòng chống ung thư, các phòngthí nghiệm sinh học trên toàn thếgiới đang ráo riết tìm kiếm vàkhông ngừng khám phá ra cơ chếphát sinh bệnh của tế bào ung thư ởmức độ tế bào và phân tử. Trongcác tiến bộ gần đây, việc phát hiệnra cơ chế can thiệp RNA (RNAinterference) và những thành côngbước đầu về ứng dụng cơ chế nàytrong nghiên cứu ung thư đã đemđến một tiên đoán rằng đây sẽ làmột trong những hứa hẹn trongviệc tìm kiếm phương pháp trị liệuhữu hiệu cho căn bệnh nan giảinày. Bài tóm tắt dưới đây sẽ sơlược qua cơ chế can thiệp RNA vànhững ứng dụng của nó trong cuộcchiến với ung thư.Can thiệp RNA là một cơ chế đượcbảo tồn trong sinh vật đa bào nhằmgiúp tế bào ức chế biểu hiện mộtgene khi trong tương bào có sựxuất hiện một chuổi xoắn kép RNAcó trình tự giống với gene này. Đâycó lẽ là hệ thống tự vệ của tế bàonhằm chống lại sự xâm nhập củasiêu vi khuẩn và các phần tử ditruyền ngoại lai khác, những yếu tốsử dụng chuổi kép RNA trong chukỳ sống của chúng. Sự khám phá racơ chế can thiệp RNA bởi Fire vàđồng nghiệp [2] đã đánh dấu mộtbước ngoặt quan trọng trong việcnâng cao tầm hiểu biết về vai tròđiều khiển biểu hiện gene của phântử RNA, ngoài hai vai trò đã đượcbiết từ lâu của phân tử này (vai tròtrung gian, phiến mã của vật chất ditruyền - mRNA - và vai trò cấu trúctrong bộ máy biểu hiện protein -ribosome RNA vàtRNA).Cơ chế can thiệp RNA. Khi tiêmcác phân tử chuổi xoắn kép RNAvào tế bào của một sinh vật đa bào,người ta đã phát hiện ra một chuổiphản ứng mà kết quả là các phân tửphiên mã mRNA của tế bào cótrình tự giống với trình tự của phântử RNA ngoại lai sẽ bị tiêu hũy. Sựtiêu hũy phiên mã mRNA này ngănchận sự biểu hiện của gene raprotein, phân tử thực sự thực hiệncác chức năng của tế bào. Cơ chếcan thiệp vào sự biểu hiện của vậtchất di truyền (gene) ở giai đoạnRNA nên được gọi là cơ chế canthiệp RNA.Các phần tử quan trọngtham dự vào cơ chế can thiệp RNAnày là hai enzymes, Dicer vàArgonaute, và những mẫu ngắnRNA can thiệp (siRNA). Khi có sựxâm nhập của chuổi xoắn kép RNAvào tương bào, Dicer lập tức cắtnhững chuổi kép RNA này ranhững đoạn ngắn hơn, khoảng 21-28 nucleotides, gọi là những mẫungắn RNA can thiệp. Sau khi bị cắtngắn bởi Dicer, chuổi kép RNA canthiệp được tách ra làm hai chuổiđơn, và chỉ một chuổi đơn RNAvới đầu 5 có lực bắt cặp base(base-pairing) nhỏ nhất được chọnđể tiếp tục liên kết với Argonaute.Quá trình lựa chọn chuổi đơn RNAnày xảy ra trong phức hệ RISC(RNA-induced silencing complex),trong đó có chứa Argounaute vàHelicase. Phức hệ RISC sau đóthâu nhận các phân tử phiên mãmRNA của tế bào có trình tự tươngđồng với trình tự của đoạn chuổiđơn RNA can thiệp lúc này đang cómặt trong phức hệ RISC. Sau khinhận dạng mRNA qua việc bắt cặpcác bases tương đồng với trình tựcủa chuổi đơn RNA can thiệp,mRNA bị cắt đứt ở khoảng giữacủa chuổi kép siRNA-mRNA. Saukhi bị cắt đứt, mRNA nhanh chóngbị tiêu hũy bởi các RNA nuclease.(Hình 1)Micro-RNA. Ngay sau khi pháthiện ra cơ chế can thiệp RNA,người ta nhanh chóng nhận ra rằng,cơ chế này đã được sữ dụng từ lâutrong tế bào bởi một hệ thống điềuhòa biểu hiện gene gọi là micro-RNA (miRNA). Hơn mười nămtrước đây, Lee và đồng nghiệp [3]nghiên cứu trên mô hình giun (C.elegans) đã phát hiện gene lin-4không những không cho ra phiênmã mRNA như các gene thôngthường khác mà chỉ sinh ra nhữngphân tử nhỏ RNA. Một điều ngạcnhiên là những phân tử nhỏ RNAnày lại tương tác với phiên mãmRNA của một gene khác, genelin-14, và ức chế biểu hiện củagene lin-14 này. Nhiều khám pháliên tiếp sau đó cho thấy rằng hệthống điều hòa biểu hiện gene ởgiai đoạn RNA này cũng được tìmthấy trong các loài động vật khácnhư ruồi giấm và người, chứng tỏrằng cơ chế này được bảo tồn trongquá trình tiến hóa. Ngày nay, ngườita ước lượng có khoảng 500 genescho miRNAs và khoảng vài ngàngenes là tâm điểm của hệ thốnghoạt động miRNAs [4].Mặc dù các nhà nghiên cứu vẫnchưa thực sự hiểu rỏ làm thế nàomiRNA ức chế sự biểu hiện củamRNA, cơ chế miRNA có nhiềuđiểm tương đồng với cơ chế canthiệp RNA.Trong tế bào động vật,khi những phân tử micro-RNA đầutiên (gọi là pri-miRNAs) được tạora trong nhân qua quá trình phiếnmã từ gene, pri-miRNAs được cắtgọt bởi một enzyme có mặt trongnhân gọi là Drosha để tạo thànhnhững sợi pre-miRNAs. CácpremiRNA sau đó được di chuyểnra ngoài tương bào và tương tác vớienzyme Dicer rồi kế tiếp là phức hệRISC như trình bày ở trên. Mộtđiều đáng chú ý là, ở thực vậtmiRNA ức chế biểu hiện mRNAchủ yếu qua sự tiêu hũy mRNA,trong khi đó ở động vật miRNAcan thiệp chủ yếu bằng cách ức chếquá trình dịch mã của mRNA. Độtương đồng trong trình tự củamiRNA với mRNA trong phức hệRISC sẽ quyết định mRNA sẽ bịcắt và tiêu hũy hay chỉ làm im lặngquá trình dịch mã của m ...