Sàng lọc in silico các chất ức chế tiềm năng trên protein vận chuyển kháng cloroquin của Plasmodium falciparum

Protein vận chuyển kháng cloroquin của Plasmodium falciparum (PfCRT) là protein gây đề kháng cloroquin (CQR) với dạng đột biến có khả năng đưa thuốc ra khỏi không bào tiêu hóa. Mục tiêu của nghiên cứu là áp dụng phương pháp in silico nhằm tìm kiếm các chất tiềm năng ức chế PfCRT.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Sàng lọc in silico các chất ức chế tiềm năng trên protein vận chuyển kháng cloroquin của Plasmodium falciparum Nghiên cứu Dược học 0 Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;27(6):31-38 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.04Sàng lọc in silico các chất ức chế tiềm năng trênprotein vận chuyển kháng cloroquin củaPlasmodium falciparumTrần Trung Kiên1, Nguyễn Hoàng Anh Kiệt1, Nguyễn Thụy Việt Phương1,*1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt NamTóm tắtĐặt vấn đề: Protein vận chuyển kháng cloroquin của Plasmodium falciparum (PfCRT) là protein gây đề kháng cloroquin(CQR) với dạng đột biến có khả năng đưa thuốc ra khỏi không bào tiêu hóa.Mục tiêu: Tìm chất ức chế PfCRT tiềm năng.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng gồm PfCRT và 400 chất có cấu trúc tương tự cloroquin. Phương phápgồm: chọn lựa cấu trúc của PfCRT dựa trên căn chỉnh đa trình tự; xác định khoang gắn kết bằng CavityPlus và dockingmù; phân cụm quỹ đạo chuyển động sau mô phỏng động lực học phân tử (MDs) để chọn cấu dạng đại diện; gắn kếtphân tử linh động bằng MOE 2022.02, MDs bằng GROMACS 2024.1 và tính năng lượng gắn kết tự do (BFE) dùnggmx_MMPBSA 1.6.3. 400 chất kể trên được đánh giá sơ bộ về dược động học và độc tính bằng ADMETlab 2.0.Kết quả: Cấu trúc PfCRT (PDB ID: 6UKJ) chứa các đột biến liên quan CQR được chọn. Khoang gắn kết PfCRT bao phủcác đột biến được xác định. Sử dụng cấu trúc đại diện của PfCRT, quá trình gắn kết phân tử, MDs, và tính BFE thu được4 chất tiềm năng (C256, C269, C327 và C338) gắn kết tốt với PfCRT với năng lượng gắn kết tốt (< -20 kcal.mol-1).Kết luận: Nghiên cứu sàng lọc được 4 chất tiềm năng ức chế PfCRT.Từ khóa: PfCRT; sàng lọc; in silico; ức chế PfCRTAbstractIN SILICO SCREENING OF POTENTIAL INHIBITORS OFPLASMODIUM FALCIPARUM CHLOROQUINE RESISTANCE TRANSPORTERTran Trung Kien, Nguyen Hoang Anh Kiet, Nguyen Thuy Viet PhuongNgày nhận bài: 07-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 17-12-2024 / Ngày đăng bài: 28-12-2024*Tác giả liên hệ: Nguyễn Thụy Việt Phương. Bộ môn Công nghệ Thông tin Dược - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh,Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: ntvphuong@ump.edu.vn© 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh.https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn 31 Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024Introduction: Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (PfCRT) had been identified as the cause ofchloroquine resistance (CQR), of which the mutant forms are capable of effluxing the drug from the digestive vacuole.Objective: To identify potential compounds that can inhibit PfCRT.Material and Methods: Protein structure of PfCRT and 400 compounds with their similar structures to CQ were thesubjects of this study. In silico methods were employed, including selection of protein structures using multiplesequence alignment (MSA), cavity detection using CavityPlus and blind docking, cluster analysis from moleculardynamics simulations (MDs) for choosing representative conformation of protein, flexible ligand docking using MOE2022.02, MDs using GROMACS 2024.1, and binding free energy (BFE) calculations using gmx_MMPBSA 1.6.3. Thedatabase for screening was 400 compounds searching from SwissSimilarity based on the structure of CQ. Thesechemical compounds were evaluated by pharmacokinetics and toxicity using ADMETlab 2.0.Results: The PfCRT protein structure with PDB ID: 6UKJ, containing mutations associated with CQR, was selected.Potential binding site of protein covering mutants for CQ was predicted. The results of molecular docking, MDs and BFEdisplayed four potential compounds (C256, C269, C327 và C338) as PfCRT inhibitors with their good binding freeenergies (< -20 kcal.mol-1).Conclusion: Four potential compounds were identified as inhibitors of the PfCRT.Keywords: chloroquine resistance transport protein of Plasmodium falciparum; PfCRT; in silico screening;inhibitor of PfCRT1. ĐẶT VẤN ĐỀ sự gia tăng tích lũy CQ và làm giảm IC50 của CQ ở KST kháng cloroquin. Một số nghiên cứu trước đây đã xác định được nhiều hợp chất đảo ngược kháng CQ, bao gồm: Theo WHO, sự đề kháng thuốc sốt rét là khả năng của verapamil, quinin, amantadin, cloropheniramin, primaquin,ký sinh trùng sốt rét (KST) tồn tại hoặc nhân lên, dù sử dụng promethazin và saquinavir... Tuy nhiên, ngoại trừthuốc đúng liều lượng [1]. Với Plasmodium falciparum cloropheniramin, việc sử dụng các thuốc trên để điều(P. falciparum), sự đề kháng thuốc thường xuất hiện trên trị sốt rét đã bị hạn chế trên lâm sàng do hiệu quả in vivo thấp,các con đường sinh hóa với cơ chế phổ biến như đột biến đặc tính dược động học kém hoặc gây ra độc tính. Vìprotein vận chuyển thuốc [2]. Sự gia tăng của những thể vậy, việc sàng lọc các chất tiềm năng đảo ngược khángđột biến gây đề kháng thuốc đã làm tăng sự thất bại trong CQ có đặc tính dược động học tốt, an toàn và ít độcđiều trị [3]. Protein vận c ...