Tối ưu hóa qui trình điều chế felodipin từ (E) methyl 2-(2,3-dichlorobenzylidene)-3-oxobutanoat và ethyl 3-aminocrotonat

Bài viết "Tối ưu hóa qui trình điều chế felodipin từ (E) methyl 2-(2,3-dichlorobenzylidene)-3-oxobutanoat và ethyl 3-aminocrotonat" có mục tiêu tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp để có thề áp dụng vào sản xuất.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tối ưu hóa qui trình điều chế felodipin từ (E) methyl 2-(2,3-dichlorobenzylidene)-3-oxobutanoat và ethyl 3-aminocrotonatY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họcTỐI ƯU HÓA QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ FELODIPINTỪ (E)-METHYL 2-(2,3-DICHLOROBENZYLIDENE)-3-OXOBUTANOATVÀ ETHYL 3-AMINOCROTONATNguyễn Thị Thu Hà*, Truong Ngoc Tuyen*, Lê Minh Trí*, Trần Bội Châu**, Trần Thành Đạo*TÓM TẮTĐặt vấn đề: Felodipin thuộc nhóm chẹn kênh calci chọn lọc, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnhtim mạch. Hiện nay nhu cầu felodipin trong nước khá lớn, vì thế nghiên cứu qui trình tổng hợp nguyên liệufelodipin trong điều kiện ở nước ta hiện nay là cần thiết.Mục tiêu: Tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp để có thề áp dụng vào sản xuấtPhương pháp: Felodipin được điều chế dựa theo phản ứng tổng hợp dẫn chất dihydropyridin của Hantzsch.Bố trí thí nghiệm theo qui hoach thực nghiệm “thiết kế bề mặt đáp ứng” mô hình Box-Behnken, với sự hỗ trợ củaphần mềm thống kê JMP.Kết quả: Chúng tôi đã xác định được các yếu tố ảnh hưởng lên hiệu suất tổng hợp felodipin và điều kiện tốiưu và xây dựng qui trình tổng hợp ở qui mô phòng thí nghiệm.Kết luận: qui trình tổng hợp felodipin với các thông số tối ưu thông qua mô hình Box-Behnken có thể ứngdụng sản xuất felodipin trong điều kiện Việt Nam.Từ khóa: felodipin, tối ưu qui trình, mô hình Box-Behnken.ABSTRACTOPTIMIZATION OF PARAMETERS FOR PROCEDURE OF SYNTHESIS OF FELODIPINENguyen Thi Thu Ha, Truong Ngoc Tuyen, Le Minh Tri, Tran Boi Chau, Tran Thanh Dao* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 381 - 385Background: Felodipine, a dihydropyridin calcium blocker is commonly used for treatment of cardiovasculardiseases such as anti-anginal and anti-hypertensive. Felodipine is imported costly with a large scale forformulation. Therefore, setting up an optimal process for synthesis of felodipine is critical need towards localpharmaceutical factories.Methods: Felodipine was synthesized via the Hantzsch reaction, in which the conditions were established viathe Box-Behnken design.Results: The suitable procedure for making felodipine with high yield in laboratory conditions was set upsuccessfully.Conclusion: This optimal and possible procedure of synthesis of felodipine could be developed to apply inbigger scaleKeywords: felodipine, Box-Behnken design, optmal procedurenhóm ức chế kênh calcium, được dùng rấtĐẶT VẤN ĐỀrộng rãi với số lượng lớn nhờ vào tính chấtFelodipin là thuốc trị cao huyết áp thuộcdược động học thuận lợi (thời gian bán hủy* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh** Trường Đại học Tôn Đức Thắng TP. Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: Nguyễn Thị Thu HàĐT: 01654199567Chuyên Đề Dược HọcEmail: nthithuha2002@yahoo.com381Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Nghiên cứu Y họcNGUYÊNLIỆU -PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨUkhá dài, ít tác dụng phụ, trong khi tác dụng hạhuyết áp rất ổn định)(9)Nguyên liệu và trang thiết bịHiện nay, tuy đã có nhiều công trình nghiêncứu tổng hợp felodipin được công bố(7,1,2,4,6) cáccông bố trước đây vẫn chưa thể hiện các điềukiện phản ứng tối ưu do vậy khi áp dụng vẫnchưa thể thu được felodipin có hiệu suất cao vàđạt chất lượng dược dụng.Bộ phản ứng 4 chỗ Eyela/Tokyo Ribakikai,model PPV3000; máy khuấy từ gia nhiệt, máyhút chân không, Máy đo điểm chảyGallenkamp, bản sắc ký lớp mỏng tráng sẵnKieselgel 60F 254 (Merck); máy đo IR FTIR8210 PC (Shimadzu); máy sắc ký lỏng hiệunăng cao Waters 2695 với detector PDA; máyđo 1H-NMR Bruker 500 MHz.Chương trình phát triển nguồn nguyên liệudược trong nước do Nhà nước khởi động đã bắtđầu tiến hành nhằm mục tiêu cung cấp nguyênliệu hóa dược cho sản xuất thuốc trong nước,nhưng khó khăn là hóa chất cơ bản và nguyênliệu trung gian phải nhập ngoại.Hóa chấtAcetonitril;(E)-methyl2-(2,3dichlorobenzylidene)-3-oxobutanoat (viết tắt làM.B.I = methyl benzyliden itermidiate); ethyl 3aminocrotonat; dicloromethan; isopropanol…Trong nghiên cứu đã công bố trước đây,chúng tôi đã khảo sát thành công phương phápđiều chế felodipin, tuy nhiên kết quả thu đượcchỉ dựa trên số liệu thống kê mô tả, chưa thựchiện qui hoạch thực nghiệm theo phương phápbiến ngẫu nhiên nên kết quả do vậy chưa thểhiện được tính chất tối ưu, đặc biệt giai đoạn 2hiệu suất vẫn còn rất thấp(6).Qui trình tổng hợp tổng quátQui trình tổng hợp felodipin được thực hiệntheo Sơ đồ 1.Cho M.B.I và ethyl-3-aminocrotonate vàobình cầu 250 ml, thêm vào 30 ml etanol tuyệt đốivà một lượng thích hợp pyridin làm xúc tác, chocá từ vào bình phản ứng, đặt bình phản ứng lênbếp từ và gắn hệ thống sinh hàn hồi lưu, cài đặtnhiệt độ phản ứng là 40-90 oC, tốc độ khuấy là185 vòng/phút. Tiến hành phản ứng và theo dõibằng SKLM cho đến khi phản ứng kết thúc, thờigian phản ứng đối với thí nghiệm này là 7 giờ.Hỗn hợp sau phản ứng được đem đi tinh chếbằng cách kết tinh trong ethanol sấy khô 1 ngàyđêm ở nhiệt độ dưới 40 oC.Nghiên cứu này áp dụng mô hình qui hoạchthực nghiệm tối ưu hóa các điều kiện phản ứngđóng vòng Hantzsch kiểu đáp ứng bề mặt (môhình Box-Benhken), có sự hỗ trợ của phần mềmJMP (version 4.0) (5). Đây là điểm mới của đề tài,theo đó kết quả thu được sẽ có độ tin cậy caohơn các phương pháp thống kê mô tả như nhiềunghiên cứu khác đã thực hiện. Kết quả thu đượclàm cơ sở cho các bước nghiên cứu chuyển quimô sản xuất từ phòng thí nghiệm sang qui môpilot thuận tiện hơn.ClClClCOOROEtOOC+MeOOCH3CNH 2H 3CCH 3M.B.I.ClCOOEtethyl 3-aminocrotonatNCH 3Hf elodipinSơ đồ 1. Sơ đồ tổng hợp felodipin theo phản ứng Hanzsch382Chuyên Đề Dược HọcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014Phương pháp xác định thông số tối ưu củaphản ứng bằng phần mềm JMPVới mức giới hạn các yếu tố ảnh hưởng đếnhiệu suất phản ứng đã được xác định sơ bộ,phần mềm JMP được dùng để bố trí thí nghiệmbằng phương pháp đáp ứng bề mặt theo môhình Box-Be ...