Tổng hợp 2-methylisothiazol-3(2H)-on và 5-cloro 2-methylisothiazol-3(2H)-on

Chất bảo quản dùng trong mỹ phẩm 2-methylisothiazol-3(2H)-on (MIT) và 5-cloro-2- methylisothiazol-3(2H)-on (MCT) có thể gây phản ứng có hại trên da nếu vượt quá nồng độ cho phép nhưng hiện nay trong nước chưa tự sản xuất được các chất đối chiếu này để phục vụ công tác kiểm tra chất lượng mỹ phẩm. Bài viết trình bày tổng hợp MIT và MCT ở quy mô phòng thí nghiệm đạt độ tinh khiết phù hợp để thiết lập chất đối chiếu dùng trong kiểm nghiệm mỹ phẩm.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp 2-methylisothiazol-3(2H)-on và 5-cloro 2-methylisothiazol-3(2H)-onY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu TỔNG HỢP 2-METHYLISOTHIAZOL-3(2H)-ON VÀ 5-CLORO-2-METHYLISOTHIAZOL-3(2H)-ON Trương Ngọc Tuyền*, Nguyễn Ngọc Vinh**, Lê Nguyễn Bảo Khánh*, Phạm Ngọc Tuấn Anh*, Nguyễn Thị Hương Giang*, Nguyễn Ngọc Anh Đào***TÓM TẮT Đặt vấn đề: Chất bảo quản dùng trong mỹ phẩm 2-methylisothiazol-3(2H)-on (MIT) và 5-cloro-2-methylisothiazol-3(2H)-on (MCT) có thể gây phản ứng có hại trên da nếu vượt quá nồng độ cho phép nhưng hiệnnay trong nước chưa tự sản xuất được các chất đối chiếu này để phục vụ công tác kiểm tra chất lượng mỹ phẩm. Mục tiêu: Tổng hợp MIT và MCT ở quy mô phòng thí nghiệm đạt độ tinh khiết phù hợp để thiết lập chấtđối chiếu dùng trong kiểm nghiệm mỹ phẩm. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Hợp chất dị vòng MIT và MCT được tổng hợp từ nguyên liệu đầuacid 3-mercaptopropionic thông qua các phản ứng oxy hóa, amid hóa, đóng vòng và clor hóa. Sản phẩm tổng hợpđược tinh chế bằng sắc ký cột, xác định cấu trúc bằng các phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR, xác định độ tinhkhiết bằng HPLC-PDA. Kết quả: Sản phẩm tổng hợp được chứng minh cấu trúc, độ tinh khiết đạt 100%. Kết luận: Đã tổng hợp thành công MIT, MCT có độ tinh khiết cao, đạt tiêu chuẩn thiết lập chất đối chiếu. Từ khóa: 2-methylisothiazol-3(2H)-on, 5-cloro-2-methylisothiazol-3(2H)-on, methylisothiazolon, cloromethylisothiazolon, chất bảo quản, mỹ phẩmABSTRACT SYNTHESIS OF 2-METHYLISOTHIAZOL-3(2H)-ONE AND 5-CHLORO-2-METHYLISOTHIAZOL-3(2H)-ONE Truong Ngoc Tuyen, Nguyen Ngoc Vinh, Le Nguyen Bao Khanh, Pham Ngoc Tuan Anh, Nguyen Thi Huong Giang, Nguyen Ngoc Anh Dao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 41 - 45 Background: Cosmetic preservatives 2-methylisothiazol-3(2H)-one (MIT) and 5-chloro-2-methylisothiazol-3(2H)-one (MCT) can cause harmful skin reactions if their concentrations are beyond the permissible limit. However,at present, reference standards that used for cosmetic quality control have not been domestically produced yet. Objectives: Synthesis of MIT and MCT at a laboratory scale to obtain substances with suitable purity toestablish references used in cosmetic testing. Method: Heterocyclic MIT, MCT compounds are synthesized from 3-mercaptopropionic acid throughoxidation, amidation, ring closure and chlorination reactions. The synthesized products are purified bycolumn chromatography, identified structure by IR, MS, 1H-NMR and 13C-NMR spectra, determined purityby HPLC-PDA. Results: The products are proved that they have desired structure and purity of 100%. Conclusion: Successfully synthesized MIT, MCT with high purity that meet requirements for establishmentKhoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh* Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh** ***Khoa Y Dược, Trường Đại học Trà VinhTác giả liên lạc: PGS.TS. Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 Email: truongtuyen@ump.edu.vnB – Khoa học Dược 41Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020of reference standards. Keywords: 2-methylisothiazol-3(2H)-one, 5-chloro-2-methylisothiazol-3(2H)-one, methylisothiazolone,chloro methylisothiazolone, preservatives, cosmeticsĐẶT VẤNĐỀ Máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp- Sanyo, máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Hợp chất 2-Methylisothiazol-3(2H)-on (MIT) Bruker Avance III 500 MHz, máy đo khối phổvà 5-cloro-2-methylisothiazol-3(2H)-on (MCT) là LC-MS Shimadzu, máy đo phổ IR Affinity-1Schất bảo quản thường được dùng trong nhiều Shimadzu, máy sắc ký lỏng hiệu năng cao LCloại mỹ phẩm như dầu gội, sữa tắm, kem chống solution Shimadzu.nắng… do phổ kháng khuẩn, kháng nấm rộng, íttương kỵ. Tuy nhiên hai chất này có thể gây ra Phương pháp nghiên cứunhiều phản ứng có hại như viêm da, dị ứng(1). Hội Phương pháp tổng hợpđồng mỹ phẩm ASEAN và Cục Quản lý Dược MIT và MCT được tổng hợp qua 3 giai đoạnViệt Nam quy định hỗn hợp MIT, MCT tỉ lệ 1 : 3 theo sơ đồ 1(3, 4). Các sản phẩm được đo nhiệt độchỉ được sử dụng trong các sản phẩm rửa sạch nóng chảy và chứng minh cấu trúc bằng phổ: IR,với nồng độ tối đa 15 ppm, MIT riêng lẻ tối đa 100 MS, 1H-NMR và 13C-NMR (Hình 1).ppm, hỗn hợp MIT, MCT tỉ lệ 1 : 3 phối hợp thêmvới MIT thì không được phép sử dụng(2). Để thực Giai đoạn 1hiện công tác kiểm tra chất lượng mỹ phẩm, việc Oxy hóa acid 3-mercaptopropionic tạo acidsử dụng các chất đối chiếu là rất cần thiết. Tuy 3,3’-dithiodipropionic.nhiên, hiện nay cả hai chất này đều chưa có mặt Giai đoạn 2trong danh mục chất đối chiếu được cung cấp bởi Amid hóa tạo dẫn chất N,N’-dimethyl-3,3’-các Viện Kiểm nghiệm thuốc tại Việt Nam. Do đó, dithiodipropionamid.nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu tổng hợp Giai đoạn 3MIT, MCT quy mô phòng thí nghiệm đạt độ tinh Đóng vòng và clor hóa tạo sản phẩm MITkhiết phù hợp để thiết lập chất đối chiế ...