Tổng hợp các chất chuẩn tạp felodipin

Đề tài nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu nêu lên một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì có giá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằm cung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt Nam.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp các chất chuẩn tạp felodipinY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011Nghiên cứu Y họcTỔNG HỢP CÁC CHẤT CHUẨN TẠP FELODIPINNghiêm Thoại Vân*, Trần Bội Châu**, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*TÓM TẮTMục tiêu: Một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì cógiá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằmcung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt nam.Phương pháp: tổng hợp 3 tạp chất của felodipin A, B và C và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kiểmtra độ tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tạp chất A được tổng hợp từ felodipinbằng cách oxy hóa bằng acid nitric trên giá mang silicagel. Tạp B và C tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2giai đoạn: tạp chất B được tổng hợp từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat và methyl crotonat. Tạpchất C được tổng hợp từ 2,3- diclorobenzaldehyd, ethyl acetoacetat và ethyl crotonat.Kết quả: 3 chất chuẩn tạp A, B và C của felodipin (Dược điển BP 2007) đã được tổng hợp với hiệu suất vàđộ tinh khiết cao.Kết luận: Các qui trình tổng hợp khá đơn giản có thể áp dụng tổng hợp các 3 tạp chất A, B và C củafelodipin dùng làm chất chuẩn trong công tác kiểm nghiệm nguyên liệu felodipin.Từ khóa: Phản ứng Hantzch, tạp felodipineABSTRACTSYNTHESIS OF STANDARD IMPURITIES OF FELODIPINENghiem Thoai Van, Tran Boi Chau, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 443 - 449Objectives: In the quality control of drug, one of the problems is the standard reference substrates because oftheir extremely high cost and unavailablity. In this research, 3 impurities of felodipine are synthesized in verysimple conditions in order to provide to the institute of quality control.Method: Three impurities A, B and C were synthetized and purified with flash column chromatography.Impurity A was obtained from felodipine under oxidative process by acid nitric supported on silicagel. TheHantzsch reaction via 2 stepes in the presence of catalysis pyridine, piperidine and acetic acid was applied forgeneration of impurity B and impurity C, using 2,3-dichlorobenzaldehyde, methyl acetoacetate and methylcrotonate as starting materials. The synthetic impurities were purified by recrystallization then followed bycolumn chromatography process on silica gel.Conclusion: Three imputities of felodipine A, B and C were synthetized with high yield and purity. Thesesubstances could be applied for qualitative analysis of felodipine under BP 2007 specifications.Key words: Hantzch reaction, felodipine impurities.ĐẶT VẤN ĐỀTheo Tổ chức Y Tế Thế Giới, hiện nay, bệnhcao huyết áp là một trong 10 bệnh nguy hiểmảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người và lànguyên nhân gây ra cái chết của hơn 7,5 triệungười hằng năm. Phương pháp điều trị hiệu quảnhất là dùng thuốc liên tục và lâu dài. Do đó,việc kiểm tra, đánh giá chất lượng thuốc cầnquan tâm đặc biệt.*Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, ĐHYD TP.HCM **Trường Đại học Tôn Đức ThắngTác giả liên hệ: PGS. TS. Lê Minh TríĐT: 0903718190Email: leminhtri1099@gmail.comChuyên Đề Dược Khoa443Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộcnhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốcđược ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêngnhư: thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, chỉsử dụng một liều duy nhất trong ngày (dễ tuântrị, tránh được hiện tượng quên thuốc ở ngườicao tuổi)… Tuy nhiên, tại Việt Nam, các chấtchuẩn không sẵn có, phải nhập khẩu từ nướcngoài với giá đắt, do đó việc kiểm tra nguyênliệu đầu vào trước khi đưa vào sản suất cũngnhư kiểm nghiệm thành phẩm gặp rất nhiềukhó khăn.Từng bước đảm bảo nguồn nguyên liệu hóadược cần tiến hành song song với điều chế chấtchuẩn và tạp chất chuẩn để phục vụ công táckiểm nghiệm.Bước đầu các nhà sản xuất hóa dược trongnước đã tiến hành một số nghiên cứu sản xuấtthuốc đặc trị như các thuốc tim mạch nhưnifedipin, felodipin và amlodipin.Hiện nay nhu cầu tạp chất chuẩn felodipin(xem Hình 1) tại Viện kiểm nghiệm thuốc Thànhphố Hồ Chí Minh rất cấp thiết, do vậy nghiêncứu này nhằm mục tiêu thiết lập được phản ứngđiều chế, tinh chế thích hợp để sản xuất trongnước thay cho nhập ngoại rất đắt và mất nhiềuthời gian chờ nhập.Báo cáo này trình bày các phản ứng hóa họcứng dụng trong điều chế và toàn bộ các qui trìnhtổng hợp tinh chế cũng như kiểm nghiệm độtinh khiết. Tuy vậy, kết quả này chỉ mới là bướcthăm dò qui mô phòng thí nghiệm.Tạp A: ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylatTạp B: dimethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatTạp C: diethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatHình 1. Các chất chuẩn tạp A, B và C dùng trong kiểm nghiệm felodipinlỏng hiệu năng ca ...