Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)- quinazolinon ở vị trí số 2

Nghiên cứu được tiến hành trình bày các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tác dụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phong phú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)- quinazolinon ở vị trí số 2Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011Nghiên cứu Y họcTỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT ALDEHYD CỦA 4(3H)-QUINAZOLINONỞ VỊ TRÍ SỐ 2Trương Ngọc Tuyền*, Nguyễn Văn Phúc*TÓM TẮTMục tiêu: các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tácdụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, …. Nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phongphú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học.Phương pháp nghiên cứu: dựa vào phản ứng ngưng tụ giữa acid anthranilic với anhydrid acetic sau đóđóng vòng với dẫn xuất của anilin, sản phẩm tạo thành đem thế halogen ở vị trí số 2 rồi thủy phân cho dẫn xuấtaldehyd.Kết quả: đã tổng hợp được 4 dẫn chất aldehyd (dạng gemdiol) và đã chứng minh cấu trúc qua một sốphương pháp hóa lý.Kết luận: có thể ứng dụng quy trình này để tổng hợp thêm nhiều dẫn chất khác và các chất này đang tiếnhành thử một số tác dụng sinh học.Từ khóa: 4(3H)-quinazolinon, acid anthranilic.ABSTRACTPREPARATION OF ALDEHYDE DERIVATIVES OF 4(3H)-QUINAZOLINON AT POSITION 2Truong Ngoc Tuyen, Nguyen Van Phuc* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 155 - 158Objectives: 4(3H)-Quinazolinon derivatives are being interested in because of the bioactivities such assedative, hypotension, pain-killer, …. The research of synthesis of these derivatives with the hope is finding outnew candidates for bioactive compounds.Method: based on the condensation between anthranilic acid and anhydride acetic, then ring closure withaniline derivatives. Halogen substition on position 2 of methyl group and hydration to obtain aldehydederivatives.Result: 4 aldehyde derivatives were made, the structure was proved by physio-chemical instruments such asIR, NMR.Conclusion: finding out methodology to synthesis aldehyde derivatives of 4(3H)-quinazolinon at position 2,it was applied for prepare a lots of aldehyde derivatives, these compounds are under bioactivity tests.Keywords: 4(3H)-quinazolinon, anthranilic acid.ĐẶT VẤN ĐỀtrùng, kháng virus, chống ung thư(4,4).Hiệnnay,cácdẫnchất4(3H)(1,2,2,6)quinazolinonđang được quan tâm nghiêncứu vì chúng có các tác dụng dược lý phong phúnhư an thần, chống co giật, hạ huyết áp, giảmđau, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ký sinhTiếp tục hướng nghiên cứu trên, chúng tôitiến hành tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của4(3H)-quinazolinon ở vị trí số 2 nhằm tạo ra sựphong phú về mặt cấu trúc cho hợp chất4(3H)-quinazolinon và tìm kiếm những chất* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: TS. Trương Ngọc TuyềnChuyên Đề Dược KhoaĐT: 0903 33 06 04;Email: truongtuyen2001@yahoo.com155Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011Nghiên cứu Y họcmới của dị vòng 4(3H)-quinazolinon có tácdụng sinh học.ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUĐối tượngTổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)quinazolinon ở vị trí số 2.Với X = F, Cl, Br, NO2Phương pháp nghiên cứuQuá trình tổng hợp theo sơ đồ sau:OOOHNH2Oto(CH3CO)2Oin situOOHNCH3substitutedanilinNHCOCH3PPAo130-140 CXXOONBSNNCH3Hoàn lưul uHoànMQ01-04MQ01, BMQ01, AQ01MQ02, BMQ02, AQ02MQ03, BMQ03, AQ03MQ04, BMQ04, AQ04XFClBrNO2Qui trình chung điều chế các dẫn xuấtMQ01-04: điều chế in situ 2-methyl-4(3H)quinazolinon bằng phản ứng đun hoàn lưu giữaacid anthranilic và anhydrid acetic. Theo dõiphản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Sau phản ứngcô quay loại anhydrid acetic dư và acid aceticdưới áp suất giảm. Cho tiếp dẫn xuất anilin vàPPA, đun khoảng 150 – 180 phút. Theo dõi phảnứng bằng sắc ký lớp mỏng. Sau khi phản ứngxảy ra hoàn toàn, thêm nước cất vào hỗn hợpphản ứng, đun nhẹ, lọc lấy tủa. Tinh chế bằngcồn 70%. Sấy ở nhiệt độ 60 oC.Qui trình chung điều chế các dẫn xuấtBMQ01-04: hòa tan MQ01-04 trong cloroformkhan, thêm N-Bromosuccinimid (NBS) với tỉ lệmol NBS:nguyên liệu (5:1). Đun hoàn lưu hỗnhợp phản ứng trên đồng thời khuấy đều. Kiểmtra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng.Thời gian phản ứng khoảng 6 giờ. Lọc để loại bỏ156XONaOHNNCHBr2Hoàn l lưuuHoànBMQ01-04Hệ DM sắc kýKý hiệuNNCHOAQ01-04n-C6H14:EtOAc n-C6H14:Aceton PetroE:Aceton(7:3)(5:2)(3:1)ABCNBS còn dư. Lắc lớp cloroform với dung dịchNa2S2O3 để loại brom dư. Tinh chế sản phẩmbằng hỗn hợp dung môi ethanol (EtOH) vàtetrahydrofuran (THF) với tỉ lệ 2:1. Sản phẩmđược sấy ở 60 oC.Qui trình chung điều chế các dẫn xuất AQ0104: hòa tan BMQ01-04 trong hỗn hợp dung môiTHF:EtOH (4:1), thêm dung dịch NaOH 25%.Đun hoàn lưu hỗn hợp phản ứng đồng thờikhuấy đều. Kiểm tra quá trình phản ứng bằngsắc ký lớp mỏng. Thời gian phản ứng trongkhoảng 100-130 phút. Sau khi phản ứng kết thúc,làm lạnh và trung hòa kiềm bằng acidhydroclorid, rồi tiến hành cô quay loại dung môithu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được rửabằng nước cất sau đó kết tinh lại bằng hỗn hợpdung môi ethyl acetat (EtOAc) và EtOH với tỉ lệ3:1. Sấy sản phẩm ở 60 oC.Chuyên Đề Dược KhoaY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU2-Methyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)quinazolinonHiệu suất phản ứng 60%, sản phẩm là bộtmàu trắng đục, nhiệt độ nóng chảy 179-180 oC.IR (KBr, cm-1): νmax = 1680 (C=O), 1611 (C=C),1568 (C=N), 1209 (C-F), 768 (Nhân thơm thế).2-Methyl-3-p-clorophenyl-4(3H)quinazolinonHiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinhthể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy157-158 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1690 (C=O),1605 (C=C), 1655 (C=N), 725 (C-Cl), 766 (Nhânthơm thế).2-Methyl-3-p-bromophenyl-4(3H)quinazolinonHiệu suất phản ứng 67%, sản phẩm là tinhthể hình vảy màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 212213 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1719 (C=O), 1649(C=C), 1605 (C=N), 640 (C-Br), 762 (Nhân thơmthế).2-Methyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)quinazolinonHiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinhthể vô định hìn ...