Tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào một số dẫn xuất mới của Murrayafoline A

Trong bài viết này nhóm tác giả tiếp tục ý tưởng lai hóa giữa murrayafoline A và các hợp chất khác nhau có hoạt tính chống ung thư đã biết rõ cơ chế như các hợp chất 4'-hydroxychalcone và thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của chúng.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào một số dẫn xuất mới của Murrayafoline A Nghiên cứu khoa học công nghệ TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA MURRAYAFOLINE A (1) (1) (2) (2) LÊ ĐỨC ANH , VŨ VĂN DŨNG , TRƯƠNG NGỌC HÙNG , NGUYỄN THỊ NGA , (2) (2) (2) LÊ MAI HƯƠNG , NGUYỄN MẠNH CƯỜNG , LƯU VĂN CHÍNH 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Murrayafoline A có tên hóa học 1-methoxy-3-methyl-9H-carbazole, lần đầu tiên được Furukawa phân lập từ loài Murraya euchrestifolia HAYATA [7]. Ở Việt Nam, hợp chất này đã được phân lập từ cây cơm rượu trái hẹp Glycosmis stenocarpa [17]. Murrayafoline A và dẫn xuất của nó có nhiều hoạt tính sinh học quí như gây độc trên nhiều dòng tế bào [5, 11, 13], hoạt tính tích cực lên tim mạch [14, 18, 20], hoạt tín kháng viêm [21], hoạt tính kháng vi sinh vật [6, 19]… Ngoài việc nghiên cứu tổng hợp toàn phần hợp chất murrayafoline A, nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của nó cũng được nhiều nhà khoa học công bố như dẫn xuất murrayanine [4], các dẫn xuất biscarbazole [2, 3, 8, 9, 10], các tác giả Kim và Nguyễn Mạnh Cường đã tổng hợp 8 dẫn xuất của murrayafoline A có chứa vòng triazole và đánh giá hoạt tính kháng viêm của chúng [21]. Trong các công trình nghiên cứu trước đây, nhóm tác giả cũng đã công bố tổng hợp được dẫn xuất của murrayafoline A với các hoạt chất để sử dụng làm thuốc như 5-fluorouracil, ciprofloxacin [1], các amin bậc hai methylpiperazine, ethylpiperazine, imidazole, 2-methyl-5-nitroimidazole, benzotriazole là những tiền chất trong bào chế thuốc [15], hoặc murrayafoline A với các sesquiterpene có hoạt tính phân lập từ thiên là artemisinin và zerumbone [16]. Một số dẫn xuất mới thu được này có hoạt tính gây độc tế bào đáng chú ý. Chính vì vậy hướng nghiên cứu tạo ra các dẫn xuất mới của murrayafoline A dạng này tiếp tục được thúc đấy nghiên cứu. Trong bài báo này nhóm tác giả tiếp tục ý tưởng lai hóa giữa murrayafoline A và các hợp chất khác nhau có hoạt tính chống ung thư đã biết rõ cơ chế như các hợp chất 4'-hydroxychalcone và thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của chúng. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là carbazole alkaloid murrayafoline A. Murrayafoline A được phân lập từ cây cơm rượu trái hẹp (Glycomis stenocarpa) và cung cấp bởi PGS. TS Nguyễn Mạnh Cường, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện HLKH-CN Việt Nam. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất lai giữa murrayafoline A với các 4'- hydroxychalcone thông qua cầu liên kết trimethylene được thực hiện qua ba bước. Các phản ứng được sử dụng lần lượt là phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, phản ứng O-alkyl và phản ứng N-alkyl. 122 Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 Nghiên cứu khoa học công nghệ a) Tổng hợp các 4 -bromopropanoxychalcone Các 4 -bromopropanoxychalcone được tổng hợp từ 4'-hydroxyacetophenone (2) và 1,3-dibromopropane qua 2 bước theo các quy trình đã được mô tả đã được đăng tải trong công trình của tác giả Trường V.V. [22]. b) Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A với các 4 - bromopropanoxychalcone Làm lạnh trong khi khuấy một dung dịch gồm 211 mg (1 mmol) murrayafoline A (1) trong 20 mL tetrahydrofurane khan. Khi nhiệt độ xuống 0oC thì vừa khuấy vừa thêm 29 mg (1,2 mmol) NaH vào và tiếp theo là 1 mmol mỗi một 4 - bromopropanoxychalcone tương ứng gồm: 4'-(3-bromopropoxy)-3- methoxychalcone (11), 4'-(3-bromopropoxy)-4-methoxychalcone (12), 4'-(3- bromopropoxy)-3,4,5-trimethoxychalcone (13) và 4'-(3-bromopropoxy)-4- methylchalcone (14). Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng qua đêm sau đó được làm lạnh xuống 5oC và pha loãng với 150 mL nước đá, chiết hỗn hợp thu được bằng ethylacetate (3 × 20 mL). Gộp các dịch ethylacetate lại, làm khô bằng Na2SO4 khan. Dung môi được loại bỏ dưới áp suất giảm để thu các dẫn xuất từ15-18 thô tương ứng. Các tổ hợp này được làm sạch bằng sắc kí cột nhanh/silica gel dùng hệ dung môi rửa giải n-hexane: EtOAc. - Dẫn xuất 15: 3-methoxy-4'-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl) propoxychalcone, chất bột màu vàng, Tnc: 166-168oC. ESI-MS [M+H]+ (m/z): 506,24 phù hợp với công thức C33H31NO4. 1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 8,13 (d, J = 8,75 Hz, 2H, H-2', H-6'); 8.02 (d broad, J = 7,5 Hz, 1H, H-5''); 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-α); 7,68 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-β), 7,51 (m, 3H, H-2, H-4'', H-8''); 7,42 (d broad, J = 7,5 Hz, 1H, H- 7''); 7,33 (m, 2H, H-5, H-6); 7,11 (t broad, J = 7,25 Hz, 1H, H-6''); 7,01 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, H-4); 6,98 (d, J = 8,75 Hz, 2H, H-3', H-5'); 6,82 (s broad, 1H, H-2''); 4,74 (t, J = 6,75 Hz, 2H, 4'-OCH2); 4,03 (t, J = 5,75 Hz, 2H, 9''-CH2); 3,88 (s, 3H, 1''-OCH3); 3,83 (s, 3H, 3-OCH3); 2,44 (s, 3H, 3''-CH3); 2,21 (m, 2H, 4'-OCH2-CH2). 13 C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 187,3 (C=O); 162,4 (C-4'); 159,6 (C- 3); 146,2 (C-1''); 143,1 (C-β); 140,4 (C-13''); 136,2 (C-1); 130,9 (C-2', C-6'); 130,3 (C-1'); 129,9 (C-5); 128,7 (C-3''); 127,3 (C-10''); 125,4 (C-7''); 124,1 (C-12''); 122,3 (C-11''); 122,1 (C-6); 121,5 (C-α); 120,0 (C-6''); 118,6 (C-8''); 116,4 (C-4); 114,3 (C-3', C-5'); 113,3 (C-2); 112,4 (C-4''); 109,2 (C-5''); 109,1 (C-2''); 65,3 (4'-OCH2); 55,6 (1''-OCH3); 55,3 (3-OCH3); 41,5 (9''-CH2); 29,7 (4'-OCH2-CH2); 21,3 (3''-CH3) - Dẫn xuất 16: 4-methoxy-4'-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl) propoxychalcone, chất bột màu vàng, Tnc: 106-108oC. ESI-MS [M+H]+ (m/z): 506,36 phù hợp với công thức C33H31NO4. Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 123 ...