Tổng hợp và đánh giá tạp chất liên quan atorvastatin lacton (tạp H) của atorvastatin

Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu tổng hợp và đánh giá tạp chất liên quan (tạp H) làm cơ sở thiết lập chất đối chiếu dùng trong kiểm nghiệm nguyên liệu và chế phẩm chứa atorvastatin.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và đánh giá tạp chất liên quan atorvastatin lacton (tạp H) của atorvastatinY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TẠP CHẤT LIÊN QUAN ATORVASTATIN LACTON (TẠP H) CỦA ATORVASTATIN Ngô Thị Thanh Diệp*, Hoàng Thị Thủy Vân*, Nguyễn Thị Anh Tú*, Nguyễn Thị Hạnh Giang**TÓMTẮT Mở đầu: Atorvastatin là thuốc được sử dụng phổ biến trong các bệnh liên quan đến rối loạn lipid máuvà các bệnh mạch vành. Atorvastatin lacton (tạp H) được hình thành trong quá trình tổng hợp nguyên liệuvà bảo quản thành phẩm atorvastatin. Do đó, Dược điển Mỹ USP 41, Dược điển Anh BP 2018 và DĐVNV đều quy định phải kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp H cả trong nguyên liệu và chế phẩm atorvastatin.Trong khi đó, chuẩn tạp H của atorvastatin đang được bán với giá rất đắt và phải đặt mua từ nước ngoàigây không ít khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất này trong nguyên liệu và thành phẩmatorvastatin. Cho đến nay cũng chưa có công trình nào trong nước công bố quy trình tổng hợp tạp H. Từnhu cầu thực tế trên, nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu tổng hợp và đánh giá tạp chất liên quan(tạp H) làm cơ sở thiết lập chất đối chiếu dùng trong kiểm nghiệm nguyên liệu và chế phẩm chứaatorvastatin. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Ðối tượng nghiên cứu là tạp H (atorvastatin lacton) củaatorvastatin. Phương pháp nghiên cứu: Tạp H được tổng hợp từ atorvastatin calci bằng phản ứng thủyphân trong môi trường acid và đóng vòng lacton trong môi trường toluen. Sản phẩm tổng hợp sau khi tinhchế được xác định cấu trúc bằng các kỹ thuật phổ nghiệm như IR, MS và NMR, được xác định độ tinh khiếtbằng phương pháp HPLC qui về 100% diện tích pic. Kết quả: Tạp H đã được tổng hợp và tinh chế với hiệu suất toàn quy trình 55,3%. Sản phẩm thu đượcđạt độ tinh khiết sắc ký trên 99%. Kết luận: Đã tổng hợp thành công tạp H với độ tinh khiết sắc ký trên 99%, đủ điều kiện để thiết lậpchất đối chiếu sử dụng trong công tác kiểm nghiệm. Từ khóa: tạp chất liên quan của atorvastatin, tạp H, atorvastatin lactonABSTRACT SYNTHESIS AND EVALUATION OF ATORVASTATIN LACTONE AS RELATED COMPOUND H OF ATORVASTATIN Ngo Thi Thanh Diep*, Hoang Thi Thuy Van, Nguyen Thi Anh Tu, Nguyen Thi Hanh Giang * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 2 - 2020: 91 - 97 Objectives: Atorvastatin is a commonly used drug for treatment of diseases related to dyslipidemiaand coronary artery. Related compound H – atorvastatin lactone is arisen by degradation of atorvastatin insynthesis and pharmaceutical formulation. The USP 41, BP 2018 and Vietnamese pharmacopoeia V requireconducting impurity H test in atorvastatin substance as well as corresponding finished products. However,impurity H reference standard is costly with limited accessibility that affects implementation of this puritytest. There have been no published local studies on chemical synthesis of impurity H so far. Therefore, thisstudy was conducted with the aim of synthesis related impurity H with high purity that conforms toestablish reference standard.*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh** Công ty Dược phẩm Boston Việt NamTác giả liên lạc: PGS.TS. Ngô Thị Thanh Diệp ĐT: 0776671588 Email: thanhdiep73@yahoo.comB – Khoa học Dược 91Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Methods: The subject of this study was related compound H (atorvastatin lactone) of atorvastatin.Method: Related compound H was synthesized from atorvastatin calci by acid hydrolysis reaction andcyclization reaction in toluene. The obtained product was determined chemical structure from its IR, MS,and NMR spectroscopic data, purity by HPLC using peak area normalization method. Results: Related compound H of atorvastatin was successfully synthesized with 55.3% yield. By usingHPLC-PDA, its chromatographic purity was determined over 99%. Conclusion: Impurity H was successfully synthesized with purity over 99% that conform to establishreference standard. Key words: related compound of atorvastatin, impurity H, atorvastatin lactoneĐẶTVẤNĐỀ 1H-pyrrol-3-carboxamid). Nguyên liệu, dung môi, hóa chất, trang thiết bị Rối loạn lipid máu là nguyên nhân của mộtloạt các bệnh lý tim mạch nguy hiểm như bệnh Nguyên liệumạch vành, nhồi máu cơ tim, xơ vữa động mạch, Nguyên liệu atorvastatin calci dùng đểtăng huyết áp. Hiện nay, atorvastatin là thuốc tổng hợp tạp H, đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ.được sử dụng khá phổ biến trong và ngoài nước, Nhà sản x ...