Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-methoxybenzimidazol-2-thion

Với mục tiêu nghiên cứu tổng hợp và sàng lọc những chất có hoạt tính gây độc tế bào tốt và dựa trên những kết quả đạt được, chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 5-methoxybenzimidazol-2-thion, đây là một hướng biến đổi khá triển vọng trên khung dẫn chất này để tiếp tục sàng lọc thêm được nhiều chất có tác dụng sinh học tốt.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-methoxybenzimidazol-2-thion Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 5-METHOXYBENZIMIDAZOL-2-THION Trương Phương*, Lê Thị Thùy Trang*, Ngô Duy Túy Hà** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Trong khi các dẫn chất benzimidazol-2-thion thể hiện nhiều tác dụng sinh học tốt thì các dẫn chất có gắn nhóm methoxy trên vị trí carbon số 5 của nó vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Do đó, chúng tôi chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 5-methoxy-benzimidazol-2-thion và sàng lọc những chất có hoạt tính tốt trong việc gây độc trên một số dòng tế bào ung thư nhưng không được gây độc trên dòng tế bào thường. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp 5-methoxybenzimidazol-2-thion bằng phương pháp Thiocarbanilid từ nguyên liệu chính là 4-methoxyorthophenylendiamin (chất này được khử hóa từ 4-methoxy-2- nitroanilin) và CS2, alkyl hóa 5-methoxybenzimidazol-2-thion trong môi trường hỗn hợp dung môi DCM: TEA (10:1) hoặc acyl hóa 5-methoxybenzimidazol-2-thion trong môi trường pyridin. Xác định cấu trúc bằng các phổ UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR và MS. Thử độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư HEPG2, RD và MDA và 1 dòng tế bào thường LLCPK1. Kết quả: Tổng hợp được và xác định cấu trúc của chín hợp chất mới (1-9) là những dẫn chất của 5-methoxybenzimidazol-2-thion. Hoạt tính gây độc tế bào không đồng đều trong các dẫn chất. Chỉ có 2/9 dẫn chât thử nghiệm (5) và (6) ức chế được dòng tế bào ung thư HEPG2, trong khi đó dòng tế bào RD bị ức chế bởi 7/9 chất thử nghiệm (1), (2), (4), (5), (6) và (7). Dòng tế bào MDA bị ức chế bởi 5/9 chất thử nghiệm (1), (4), (5), (6) và (7). Các chất thử nghiệm (4), (5) và (7) ảnh hưởng trên dòng tế bào thường. Kết luận: Sử dụng hỗn hợp dung môi DCM: TEA (10:1) để alkyl hóa 5-methoxybenzimidazol-2-thion thu được hỗn hợp các đồng phân, các sản phẩm tinh khiết được tách ra bằng sắc ký cột. Các sản phẩm thế alkyl 1:1 đều được thế trên S. Phản ứng acyl hóa 5-methoxybenzimidazol-2-thion thu được sản phẩm thế trên N. Trong khi dòng tế bào ung thư HEPG2 bị ức chế bởi 2/9 dẫn chât thử nghiệm, dòng tế bào MDA bị ức chế bởi 5/9 chất thử nghiệm thì dòng tế bào RD bị ức chế bởi 7/9 chất thử nghiệm và có 3 chất thử nghiệm đã gây ảnh hưởng trên dòng tế bào thường. Từ khóa: 5-methoxybenzimidazol-2-thion, dẫn chất acyl, dẫn chất alkyl, gây độc tế bào, tác dụng gây độc tế bào ABSTRACT SYNTHESIS AND EVALUATION THE CYTOTOXIC EFFECTS OF 5-METHOXYBENZIMIDAZOLE-2-THIONE’S DERIVATIVES Truong Phuong, Le Thi Thuy Trang, Ngo Duy Tuy Ha * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 32 - 40 Background: While the benzimidazole-2-thione derivatives were demonstrated about their lots of good biological effects, the other derivatives with a methoxy group that attached to fifth position have not been studied much. Therefore, we chose to synthesis of 5-methoxy-benzimidazole-2-thione derivatives and screened these substances that have good activity in toxicity on some cancer cell lines but not on normal cell lines. Materials and methods: 5-methoxybenzimidazole-2-thione was synthesized from 4-methoxy-2-nitroaniline and CS2 with thiocarbanilide method. Thereafter, this substance was alkylated in the solvent mixture of DCM:Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh* Trường Cao đẳng Y Tế Lâm Đồng**Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trương Phương ĐT: 0938525157 Email: nguyetphuong1234@gmail.com 32Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứuTEA (10:1) or was acylated in pyridine solvent. All of synthesized derivatives structures were determined by UV,IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MS spectra. The antitumor effects were tested on HEPG2, RD and MDA cancercell strains and LLCPK1 normal cell strain. Results: Nine new compounds (1-9) of 5-methoxybenzimidazole-2-thione were synthesized anddetermined their structures. The result of this research showed that 2 derivatives ((5) and (6)) have goodaffect on MDA, 7 derivatives ((1), (2), (4), (5), (6) and (7)) inhibited the RD cancer cell strain, 5 derivatives((1), (4), (5), (6) and (7)) inhibited the MDA cancer cell strain. Three derivatives ((4), (5) and (7))endamaged on a normal tested cell strain. Conclusion: The DCM: TEA (10: 1) solvent mixture was used in the 5-methoxybenzimidazole-2-thionealkylization in order to obtain a mixture of the two new isomers, th ...