Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-methylbenzimidazol-2-thion

Nghiên cứu tổng hợp và sàng lọc hoạt tính sinh học hướng tác động kháng ung thư đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Để tạo cơ sở cho việc phát triển thuốc ung thư mới có hoạt tính cao, chúng tôi lựa chọn nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới từ khung 5-methylbenzimidazol-2-thion và thử hoạt tính gây độc tế bào của chúng.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-methylbenzimidazol-2-thion Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 5-METHYLBENZIMIDAZOL-2-THION Trần Quang Phương Nam*, Ngô Duy Túy Hà**, Trương Phương*, Nguyễn Ngọc Đan Thùy* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Nghiên cứu tổng hợp và sàng lọc hoạt tính sinh học hướng tác động kháng ung thư đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Để tạo cơ sở cho việc phát triển thuốc ung thư mới có hoạt tính cao, chúng tôi lựa chọn nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới từ khung 5-methylbenzimidazol-2-thion và thử hoạt tính gây độc tế bào của chúng. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp 5-methylbenzimidazol-2-thion bằng phương pháp Thiocarbanilid từ nguyên liệu chính là 5-methyl orthophenylendiamin và CS2, alkyl hóa 5-methylbenzimidazol-2-thion ở vị trí S trong môi trường pyridin; khi sử dụng triethylamin để alkyl hóa, sản phẩm tạo ra có 2 nhóm thế trên 2 N hoặc 1 trên N và 1 nhóm thế trên S. Acyl hóa 5-methylbenzimidazol-2-thion tại vị trí N. Xác định cấu trúc bằng các phổ UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR và MS. Thử tác dụng độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư HEPG2, RD và MDA và 1 dòng tế bào thường LLCPK1. Kết quả: Tổng hợp được và xác định cấu trúc của mười ba hợp chất mới (1-13) là những dẫn chất của 5-methylbenzimidazol-2-thion. Kết quả nghiên cứu này cho thấy 6 dẫn chất có ảnh hưởng tốt đến HEPG2 (các chất 3,4,5,6,7 và 10); 7 dẫn chất có hoạt tính tốt trên MDA và RD (các chất 3,4,5,6,7,10 và 12). Hơn nữa, tất cả chúng đều có tác dụng yếu trên dòng tế bào thường được thử nghiệm. Kết luận: Phản ứng alkyl hóa 5-methylbenzimidazol-2-thion với các alkyl halid trong dung môi pyridin hay trong triethylamin thu được sản phẩm tinh khiết, chỉ có 1 trường hợp có đồng phân vị trí, hiệu suất tương đối cao, dễ thực hiện. Phản ứng acyl hóa 5-methylbenzimidazol-2-thion với acyl halid hay anhydrid acetic trong dung môi pyridin thu được sản phẩm dễ dàng. Tất cả các sản phẩm thế alkyl 1:1 đều được thế trên S, điều này cho thấy vị trí S sẽ ưu tiên gắn nhóm thế alkyl hơn vị trí N. Các chất thử nghiệm có tác dụng yếu trên dòng tế bào thường nhưng 6-7/13 chất thử nghiệm có ức chế tốt các dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Từ khóa: 5-methylbenzimidazol-2-thion, dẫn chất acyl, dẫn chất alkyl, độc tính tế bào, tác dụng độc tính tế bào ABSTRACT SYNTHESIS AND EVALUATION THE CYTOTOXIC EFFECTS OF 5-METHYLBENZIMIDAZOLE-2-THIONE’S DERIVATIVES Tran Quang Phuong Nam, Ngo Duy Tuy Ha, Truong Phuong, Nguyen Ngoc Dan Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 8 - 16 Background: Presently, many scientists are interested in synthesis and screening of biological activity towards anti-cancer effects of new compounds. In order to create a basis for the development of new highly active cancer drugs, we selected the synthesis of new derivatives from the 5-methylbenzimidazole-2-thione framework and testing their cytotoxic activity. Materials and methods: The 5-methylbenzimidazole-2-thione was synthesized from main materials of 5-methylorthophenylenediamine and CS2 with thiocarbanilide method. The 5-methylbenzimidazole-2-thione was alkylated at S position in pyridine. When triethylamine was used to alkylize the products, the Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh * Trường Cao đẳng Y Tế Lâm Đồng ** Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trương Phương ĐT: 0938525157 Email: nguyetphuong1234@gmail.com 8 B - Khoa học Dược Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu derivatives were produced with alkyl group attacted on N1 and N3 positions or one on N and another on S positions. On the other hand, 5-methylbenzimidazole-2-thione was acylated at N position. All of new structures were determined by UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MS spectra. The antitumor effects were tested on HEPG2, RD and MDA cancer cell lines and LLCPK1 normal cell line. Results: Thirteen new compounds (1-13) of 5-methylbenzimidazole-2-thione were synthesized and determined their structures. The result showed that 6 derivatives have good influences on HEPG2 (substances 3,4,5,6,7 and 10); 7 derivatives have good activitives on MDA and RD (substances 3,4,5,6,7,10 and 12). Moreover, all of them have weak effects on a normal cell line. Conclusion: New derivatives were produced when 5-methylbenzimidazole-2-thione was alkylated with alkyl halides in pyridine solvent or triethylamine. On the other way, this substance was acylated with acyl halide or anhydride acetic in pyridine solvent. The cytotoxic activity does not a ...