Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-nitrobenzimidazol-2- thion

Cấu trúc benzimidazol-2-thion có mặt trong nhiều hoạt chất có tác dụng dược lý khác nhau được ứng dụng rộng rãi trong ngành Dược, nhưng vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về các dẫn chất benzimidazol2-thion có gắn thêm nhóm thế nitro (-NO2) ở vị trí carbon số 5. Chúng tôi lựa chọn tổng hợp trên khung dẫn chất này với mục tiêu sàng lọc thêm được nhiều chất có tác dụng gây độc tốt trên các dòng tế bào ung thư.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5-nitrobenzimidazol-2- thionNghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 5-NITROBENZIMIDAZOL-2-THION Ngô Duy Túy Hà*, Ngô Quang Trường**, Đỗ Thị Hồng Tươi**, Nguyễn Lê Thanh Tuyền***, Trương Phương**TÓM TẮT Đặt vấn đề: Cấu trúc benzimidazol-2-thion có mặt trong nhiều hoạt chất có tác dụng dược lý khác nhauđược ứng dụng rộng rãi trong ngành Dược, nhưng vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về các dẫn chất benzimidazol-2-thion có gắn thêm nhóm thế nitro (-NO2) ở vị trí carbon số 5. Chúng tôi lựa chọn tổng hợp trên khung dẫn chấtnày với mục tiêu sàng lọc thêm được nhiều chất có tác dụng gây độc tốt trên các dòng tế bào ung thư. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp 5-nitrobenzimidazol-2-thion bằng phương phápThiocarbanilid từ nguyên liệu chính là 5-nitroorthophenylendiamin và CS2, alkyl hóa 5-nitrobenzimidazol-2-thion trong các môi trường pyridin, xúc tác chuyển pha CTAB, triethylamin hoặc aceton. Xác định cấu trúc bằngphổ UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR và MS. Thử độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư HEPG2, RD vàMDA và 1 dòng tế bào thường LLCPK1. Kết quả: Tổng hợp được và xác định cấu trúc của chín hợp chất mới (1-9) là những dẫn chất của5-nitrobenzimidazol-2-thion. Không có dẫn chât thử nghiệm nào ức chế được dòng tế bào ung thư HEPG2 vàMDA. Dòng tế bào RD bị ức chế bởi 3 chất (4), (5) và (7). Các chất thử nghiệm có tác dụng yếu trên dòng tế bàothường được thử nghiệm. Kết luận: Phản ứng alkyl hóa 5-nitrobenzimidazol-2-thion với các alkyl halid trong các dung môi pyridinhay dùng xác tác chuyển pha CTAB thu được sản phẩm tinh khiết. Phản ứng trong triethylamin thu được hỗnhợp 2 đồng phân vị trí, hiệu suất cao. Phản ứng acyl hóa 5-nitrobenzimidazol-2-thion với anhydrid thực hiệntrong dung môi pyridin. Tất cả các sản phẩm thế alkyl 1:1 đều được thế trên S, điều này cho thấy vị trí S sẽ ưutiên gắn nhóm thế alkyl hơn vị trí N. Có 3/9 dẫn chất thử nghiệm ức chế được dòng tế bào ung thư RD. Từ khóa: 5-nitrobenzimidazol-2-thion, dẫn chất acyl, dẫn chất alkyl, gây độc tế bào, tác dụng gây độc tế bàoABSTRACT SYNTHESIS AND EVALUATION THE CYTOTOXIC EFFECTS OF 5-NITROBENZIMIDAZOLE-2-THIONE’S DERIVATIVES Ngo Duy Tuy Ha, Ngo Quang Truong, Do Thi Hong Tuoi, Nguyen Le Thanh Tuyen, Truong Phuong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 24 - 31 Background: Although the benzimidazole-2-thione derivatives were visualized about their lots of goodbiological effects, the other derivatives with a nitro group that attached to fifth position have not been studiedmuch. Therefore, we chose to synthesis of 5-nitro-benzimidazole-2-thione derivatives and screened thesesubstances that have good activity in toxicity on some cancer cell lines. Materials and methods: The 5-nitrobenzimidazole-2-thione was synthesized from 5-nitroorthophenylenediamine and CS2 with thiocarbanilide method. Then, this compound was alkylated at position* Trường Cao đẳng Y Tế Lâm Đồng Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh ** Trung tâm Khoa học Công nghệ Dược Sài Gòn***Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trương Phương ĐT: 0938525157 Email: nguyetphuong1234@gmail.com 24 B - Khoa học DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứuS in pyridine or CTAB/KOH. When we used triethylamine to alkylize the products, we get the products with onealkyl on S and another on N. Acylation reactions take precedence on position N. These structures weredetermined by UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MS spectra. The antitumor effects were tested on HEPG2, RDand MDA cancer cell lines and LLCPK1 normal cell line. Results: Nine new derivatives (1-9) of 5-nitrobenzimidazole-2-thione were synthesized and determined theirstructures. There were no tested compounds that inhibited HEPG2 and MDA cancer cell lines. RD cell line wereinhibited by substances (4), (5) and (7). Tested substances that had a weak effect on a normal cell line. Conclusion: Nine derivatives of 5-nitrobenzimidazole-2-thione were produced when 5-nitrobenzimidazole-2-thione was alkylated with alkyl halide in pyridine solvent or in CTAB/KOH. The reaction in triethylamine gavea ...