Tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của dẫn xuất quang hoạt cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon

Đề tài tổng hợp dẫn xuất quang hoạt của cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon nhằm khảo sát khả năng tách đồng phân quang học của tác nhân bất đối (S)-(-)-α-methylbenzylamin, khả năng alkyl hóa của allyl bromid trên khung hexahydrophthalazinon, đồng thời khảo sát hoạt tính kháng viêm của sản phẩm tổng hợp được.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của dẫn xuất quang hoạt cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinonY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT QUANG HOẠT CIS-(+)-N-ALLYLHEXAHYDROPHTHALAZINON Nguyễn Thị Hương Giang1, Mai Thị Ngọc Duyên1TÓM TẮT Mục tiêu: Đề tài tổng hợp dẫn xuất quang hoạt của cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon nhằm khảo sátkhả năng tách đồng phân quang học của tác nhân bất đối (S)-()-α-methylbenzylamin, khả năng alkyl hóa của allylbromid trên khung hexahydrophthalazinon, đồng thời khảo sát hoạt tính kháng viêm của sản phẩm tổng hợp được. Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp dẫn xuất quang hoạt cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon từ nguyên liệu ban đầu là anhydrid cis-1,2-cyclohexandicarboxylic với allyl bromid.Xác định cấu trúc bằng IR, MS, 1H NMR, 13C NMR, xác định độ tinh khiết quang học bằng phương pháp sắc kýlỏng hiệu năng cao với pha tĩnh bất đối và khảo sát tác động kháng viêm cấp in vivo trên mô hình gây viêm bànchân chuột bằng carrageenan 1%. Kết quả: Đã tổng hợp thành công dẫn chất cis-(+)-N-allyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on có tác dụng kháng viêm trên chuột được gây viêm bằng carrageenan 1% ở liều 60mol/kg sau 5 giờ. Kết luận: Quy trình tách đồng phân acid carboxylic dạng racemic sử dụng tác nhân bất đối(S)-()-α-methylbenzylamin thu được sản phẩm là acid carboxylic có tính quang hoạt với độ tinh khiết quang học cao.Từ đó, tiến hành tổng hợp, xác định cấu trúc dẫn chất N-allyl của cis-(+)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrophthalazinonvà tiến hành khảo sát tác dụng sinh học. Từ khóa: cis-(+)-N-alkyl phthalazinon, cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinonABSTRACT SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF CHIRAL CIS-(+)-N-ALLYLHEXAHYDROPHTHALAZINON DERIVATIVE Nguyen Thi Huong Giang, Mai Thi Ngoc Duyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 4 - 2021: 37 - 43 Objectives: The study “Synthesis and biological evaluation of chiral cis-(+)-N-allyl-hexahydrophthalazinon” was performed to investigate the ability of optical resolution by using chiral agent (S)-()-α-methylbenzylamin, the alkylated ability of allyl bromide on the hexahydrophthalazinon frame and evaluateanti-inflammatory activity of synthesized products. Methods: The new chiral derivative cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon was synthesized from the initialmaterials cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride and allyl bromide. The structure was determined by IR, MS,1H NMR, 13C NMR, the optical purity was determined by high performance liquid chromatography with chiralstationary phase and the in vivo anti-inflammatory activity was investigated by carragenan induced mice pawedema model for acute inflammation. Results: The new chiral derivative cis-(+)-N-allyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on was successfully synthesized which had anti-inflammatory activity in mice at dose of 60 mol/kgafter 5 hours. Conclusions: The process of optical resolution of racemic carboxylic acid using chiral agent (S)-()-α- Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 Tác giả liên lạc: ThS.DS. Nguyễn Thị Hương Giang ĐT: 0909020887 Email: huonggiang@ump.edu.vnB - Khoa học Dược 37Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021methylbenzylamin obtained chiral carboxylic acid with high optical purity. Then the chiral derivativeN-allyl of cis-(+)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrophthalazinon was synthesized, determined the structureand evaluated of the biological activities. Keywords: cis-(+)-N-alkyl phthalazinon, cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinonĐẶT VẤNĐỀ NGUYÊNLIỆU - PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU Với sự phát triển của các phương pháp Nguyên liệu và thiết bịtách đối quang, ngày nay các dược phẩm 1,2-Dimethoxybenzen (Merck), anhydrid cis-quang hoạt trở thành mối quan tâm chính của 1,2-cyclohexan dicarboxylic (Sigma Aldrich),ngành công nghiệp dược phẩm. Các dẫn xuất nhôm clorid (Merck), (S)-(–)-α-methylbenzylaminthế cis-N-H phthalazinon đã được nhiều nhóm (Merck), hydrazin monohydrat (Trung Quốc),tác giả trên thế giới và trong nước phát hiện natri hydrid 60% (Ấn Độ), allyl bromid (Sigmahoạt tính ức chế chọn lọc enzym Aldrich); carrageenan (Sigma Aldrich), Tween 80phosphodiesterase IV, có tác dụng kháng viêm (Sigma Aldrich), natri carboxymethyl cellulosedùng trong điều trị bệnh hen suyễn và viêm (Sigma Aldrich), dung dịch chống thấm Ornanokhớp dạng thấp(1-3). imbident (Ugo Basile, Ý). Từ hiện trạng trên, đề tài “Tổng hợp và khảo Các phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trênsát hoạt tính sinh học của dẫn xuất quang hoạt máy cộng hưởng từ hạt nhân Brucker Avance 500cis-(+)-N-allylhexahydrophthalazinon” được NMR Spectrometer tại Viện Hóa học – Viện Hànthực hiện với các nội dung cụ thể như sau: Lâm Khoa học Việt Nam. Phổ khối lượng MS Tổng hợp ở quy mô phòng thí nghiệm được đo trên máy LC-MS Shimadzu của Việndẫn xuất quang hoạt N-allyl của cis-(+)-4-(3,4- Kiểm nghiệm TP.HCM. Phổ IR được đo trên máydimethoxyphenyl)hexahydrophthalazinon Bruker Tensor 27 FTIR. Đo năng suất quay cực(M ...