Tổng hợp và thiết lập chất đối chiếu tạp D (Ramipril diketopiperazin) của Ramipril

Ramipril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp, ngăn ngừa đột quỵ, suy tim và các bệnh về thận. Bài viết trình bày việc tổng hợp và thiết lập chất đối chiếu tạp D (Ramipril diketopiperazin) của Ramipril.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và thiết lập chất đối chiếu tạp D (Ramipril diketopiperazin) của RamiprilY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP CHẤT ĐỐI CHIẾU TẠP D (RAMIPRIL DIKETOPIPERAZIN) CỦA RAMIPRIL Nguyễn Trần Thiên Thanh*, Ngô Thị Thanh Diệp*TÓM TẮT Mở đầu: Ramipril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyếtáp, ngăn ngừa đột quỵ, suy tim và các bệnh về thận. Ramipril diketopiperazin (tạp D trong USP 41 và BP 2018)là tạp phải kiểm tra trong cả nguyên liệu lẫn thành phẩm của ramipril. Tuy nhiên, chuẩn tạp này đang được bánvới giá rất đắt và chưa có trong ngân hàng chất đối chiếu Việt nam, điều này gây khó khăn, bị động thiết cho côngtác kiểm nghiệm nguyên liệu và thành phẩm của ramipril. Tại Việt Nam hiện vẫn chưa có công trình công bố vềnghiên cứu tổng hợp tạp D. Do đó, việc tổng hợp tạp D có độ tinh khiết cao làm cơ sở cho việc thiết lập chất đốichiếu là cần thiết. Đối tượng nghiên cứu: Ramipril diketopiperazin (tạp D của ramipril). Phương pháp nghiên cứu: Ramipril diketopiperazin được tổng hợp từ nguyên liệu ramipril bằng phản ứngđóng vòng trong môi trường toluen. Sản phẩm sau khi tổng hợp và tinh chế được xác định cấu trúc bằng các kỹthuật phổ nghiệm như IR, MS, NMR, được xác định độ tinh khiết bằng phương pháp HPLC qui về 100% diệntích pic và được thiết lập chất đối chiếu. Kết quả: Tạp D đã được tổng hợp thành công với hiệu suất toàn qui trình 57,5%. Sản phẩm thu được đạtđộ tinh khiết sắc ký trên 99%, đủ điều kiện thiết lập chất đối chiếu. Tạp D có giá trị ấn định là 99,27% tính theonguyên trạng. Kết luận: Đã tổng hợp và tinh chế thành công tạp D. Tạp D được đánh giá và thiết lập làm chất đối chiếu. Từ khóa: ramipril diketopiperazin, ramipril, tạp DABSTRACT SYNTHESIS AND ESTABLISHMENT OF RAMIPRIL DIKETOPIPERAZINE (IMPURITY D) REFERENCE STANDARD OF RAMIPRIL Nguyen Tran Thien Thanh, Ngo Thi Thanh Diep * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 107 - 113 Background - Objectives: Ramipril is an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, used to treathigh blood pressure, heart failure, and diabetic kidney diseases. The BP 2018 and USP 41 require conductingramipril diketopiperazine (as related compound D) impurity test in ramipril pharmaceutical substances andcorresponding finished products. However, this related compound is costly with limited accessibility that affectsimplementation of this impurity test. There have been no published local studies on chemical synthesis of ramiprildiketopiperazine so far. Therefore, this study was conducted with aim of synthesis of ramipril diketopiperazinewith high purity that conforms to establish reference standard. Method: Impurity D was synthesized from ramipril by cyclization reaction in toluene media. The obtainedproduct was determined chemical structure from its IR, MS, NMR spectroscopic data, purified by HPLC andestablished as reference standard. Results: Ramipril diketopiperazine was successfully synthesized with 57.7% yield. By using HPLC-PDA,its chromatographic purity was determined over 99% on the basic of peak area normalization method andKhoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh*Tác giả liên lạc: PGS.TS. Ngô Thị Thanh Diệp ĐT: 0776671588 Email: ngothithanhdiep@ump.edu.vnB – Khoa học Dược 107Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020conformed to establish reference standard. The assigned value of impurity D is 99.27%. Conclusion: Ramipril diketopiperazine (impurity D) was successfully synthesized and standardized asreference standard. Key words: ramipril diketopiperazine, ramipril, impurity DĐẶT VẤNĐỀ dioxodecahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a] Tăng huyết áp là tình trạng bệnh lý mãn tính pyrazin-2-yl]-4-phenyIbutanoat.có thể gây ra biến chứng tim mạch như: tai biến Nguyên liệu, dung môi, hóa chất, trang thiết bịmạch máu não, suy tim, bệnh tim mạch vành, Nguyên liệunhồi máu cơ tim... Nhóm thuốc đối kháng thụ Ramipril đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹthể angiotensin, trong đó có ramipril được sử (USP 41). Nhà sản xuất: Trung Quốc. Số lô:dụng phổ biến để điều trị tăng huyết áp. Theo 5654 – 19 -122M. Hạn dùng: 4 – 2022.USP 41(1) và BP 2018(2), ramipril có 4 tạp chất liên Dung môi, hóa chất: Nước cất, acetonitrilquan cần phải được kiểm soát, trong đó, ramipril (ACN) đạt tiêu chuẩn dùng cho sắc ký lỏng.diketopiperazin (tạp D theo BP 2018 và USP 41) Toluen, cloroform (CF), dicloromethan (DCM),là tạp bắt buộc phải kiểm tra trong nguyên liệu ethyl acetat (EA), methanol (MeOH) đạt tiêu chuẩn phân tích.và thành phẩm của ramipril. Hiện nay trong hệthống ngân hàng chất đối chiếu của Viện Kiểm Trang thiết bịnghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao WatersKiểm nghiệm thuốc Trung ương vẫn chưa có Alliance e2695 kết nối với đầu dò Waters PDA 2998, buồng soi UV Vilber Loumart CN-15LC,chất đối chiếu tạp D. Điều này gây khó khăn máy khuấy từ gia nhiệt IKA C-Mag H ...