Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B (Olmesartan lacton) của Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil là thuốc thuộc nhóm đối kháng thụ thể angiotensin II, được FDA chấp thuận dùng trong điều trị tăng huyết áp từ năm 2002 với tên biệt dược Benicar. Olmesartan lacton (là tạp A trong USP 41 và tạp B trong BP 2018) là tạp phải kiểm tra trong cả chuyên luận nguyên liệu lẫn thành phẩm của olmesartan medoxomil. Bài viết trình bày tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B (Olmesartan lacton) của Olmesartan medoxomil.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B (Olmesartan lacton) của Olmesartan medoxomilY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT TẠP B (OLMESARTAN LACTON) CỦA OLMESARTAN MEDOXOMIL Ngô Thị Thanh Diệp*, Nguyễn Thị Anh Tú*, Hoàng Thị Thủy Vân*, Võ Lý Phương Thùy**TÓMTẮT Mở đầu – Mục tiêu: Olmesartan medoxomil là thuốc thuộc nhóm đối kháng thụ thể angiotensin II, đượcFDA chấp thuận dùng trong điều trị tăng huyết áp từ năm 2002 với tên biệt dược Benicar. Olmesartan lacton (làtạp A trong USP 41 và tạp B trong BP 2018) là tạp phải kiểm tra trong cả chuyên luận nguyên liệu lẫn thànhphẩm của olmesartan medoxomil. Tuy nhiên, chuẩn tạp này chưa có ở Việt Nam, điều này gây khó khăn, bị độngcho công tác kiểm nghiệm nguyên liệu và thành phẩm olmesartan medoxomil. Hiện nay, ở Việt nam cũng chưacó nghiên cứu nào trong nước công bố quy trình tổng hợp tạp B. Do đó, việc tổng hợp tạp B có độ tinh khiết caolàm cơ sở cho việc thiết lập chất đối chiếu dùng trong kiểm nghiệm nguyên liệu và chế phẩm olmesartanmedoxomil là rất cần thiết. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là tạp B (olmesartan lacton) của olmesartanmedoxomil. Phương pháp nghiên cứu: Tạp B được tổng hợp từ olmesartan medoxomil qua hai giai đoạn. Sảnphẩm sau khi tổng hợp và tinh chế được xác định cấu trúc bằng các kỹ thuật phổ nghiệm như IR, MS, NMR, vàxác định độ tinh khiết bằng phương pháp HPLC qui về 100% diện tích pic. Kết quả: Tạp B của olmesartan medoxomil đã được tổng hợp thành công với hiệu suất toàn qui trình 26,7%.Sản phẩm thu được đạt độ tinh khiết sắc ký trên 99%. Kết luận: Đã tổng hợp thành công tạp B với độ tinh khiết sắc ký trên 99%, đủ điều kiện để thiết lập chất đốichiếu sử dụng trong công tác kiểm nghiệm. Từ khóa: olmesartan medoxomil, olmesartan lactonABSTRACT SYNTHESIS AND PURITY DETERMINATION OF OLMESARTAN LACTONE AS RELATED COMPOUND B OF OLMESARTAN MEDOXOMIL Ngo Thi Thanh Diep, Nguyen Thi Anh Tu, Hoang Thi Thuy Van, Vo Ly Phuong Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 2 - 2020: 201 - 206 Background - Objectives: Olmesartan medoxomil is an angiotensin II receptor antagonist, approved by theFDA to treat hypertension since 2002 with brand name Benicar. The BP 2018 and USP 41 require conductingrelated olmesartan lactone (as related compound B in BP2018 or as related compound A in USP41) impurity testin olmesartan medoxomil pharmaceutical substance and corresponding finished product. However, this relatedcompound is costly with limited accessibility that affects implementation of this impurity test. There have been nopublished local studies on chemical synthesis of olmesartan lactone so far. Therefore, this study was conductedwith aim of synthesis of olmesartan lactone with high purity that conforms to establish reference standard. Method: Olmesartan lactone was synthesized from olmesartan medoxomil via 2 steps. The obtained productwas purified and determined chemical structure from its IR, MS, NMR spectroscopic data, and quantified byHPLC using peak area normalization method.*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh** Đại học Y khoa Phạm Ngọc ThạchTác giả liên lạc: PGS.TS. Ngô Thị Thanh Diệp ĐT: 0776671588 Email: thanhdiep73@yahoo.comB – Khoa học Dược 201Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh *Tập 24 * Số 2 * 2020 Results: Olmesartan medoxomil related compound B was successfully synthesized with 26.7% yield. Byusing HPLC-PDA, its chromatographic purity was determined over 99% on the basic of peak areanormalization method. Conclusion: Olmesartan lacton (olmesartan medoxomil related compound B) was successfully synthesizedand purified, conforming fully to establish the reference chemical substances. Key words: olmesartan medoxomil, olmesartan lactoneĐẶTVẤNĐỀ Nguyên liệu, dung môi, hóa chất, trang thiết bị Tăng huyết áp là tình trạng bệnh lý Nguyên liệunghiêm trọng làm tăng đáng kể nguy cơ đau Olmesartan medoxomil đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 38). Nhà sản xuất: Zhejiangthắt ngực, đột quỵ, suy thận và mù lòa. Nhóm Huahai – Trung Quốc, số lô: D5111-17-004, hàmthuốc đối kháng thụ thể angiotensin II được lượng: 99,9%, hạn dùng: 05/2020.khuyến cáo là 1 trong 4 thuốc đầu tay được sử Dung môi hóa chấtdụng để điều trị tăng huyết áp(1). Olmesartan Acetonitril (ACN), methanol (MeOH) đạtmedoxomil được FDA chấp thuận dùng để tiêu chuẩn dùng cho sắc ký lỏng. Cloroformđiều trị tăng huyết áp vào năm 2002 với tên (CF), dicloromethan (DCM), ethyl acetat (EA),biệt dược Benicar. Theo USP 41 và BP 2018, acid formic (AF), dimethyl sulfoxid (DMSO),olmesartan medoxomil có 4 tạp chất liên quan natri hydroxyd, acid orthophosphoric, acidcần phải được kiểm soát, trong đó, olmesartan hydrocloric, dicyclohexyl carbodiimid (DCC),lacton (tạp B theo BP 2018, tạp A theo USP 41) diethyl ether (DEE), n-hexan (Hex) đạt tiêulà tạp bắt buộc phải kiểm tra trong cả chuyên chuẩn phân tích.luận kiểm nghiệm nguyên liệu lẫn thành Trang thiết bịphẩm của olmesartan medoxomil. ...