U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI GÓC NHÌN SINH HỌC PHÂN TỬ

U mô đệm đường tiêu hóa (GIST: gastrointestinal stromal tumor, u mô đệm) là loại u thường gặp nhất trong các loại u trung mô (mesenchymal tumor) đường tiêu hóa, chiếm tỷ lệ khoảng 1-3% tất cả các u ác tính đường tiêu hóa, với tỷ lệ 6-20 trên 1 triệu dân số(1,2). Hầu hết u phát xuất từ dạ dày (60%), kế tiếp là từ ruột non (30%), và hiếm hơn ở thực quản và đại tràng
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI GÓC NHÌN SINH HỌC PHÂN TỬ U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI GÓC NHÌN SINH HỌC PHÂN TỬĐẶT VẤN ĐỀU mô đệm đường tiêu hóa (GIST: gastrointestinal stromal tumor, u mô đệm) làloại u thường gặp nhất trong các loại u trung mô (mesenchymal tumor) đường tiêuhóa, chiếm tỷ lệ khoảng 1-3% tất cả các u ác tính đường tiêu hóa, với tỷ lệ 6-20trên 1 triệu dân số(1,2). Hầu hết u phát xuất từ dạ dày (60%), kế tiếp là từ ruột non(30%), và hiếm hơn ở thực quản và đại tràng (cho thấy rằng u phát xuất từ tế b ào gian kẻ (interstitial cells of Cajal)(Error! Referencesource not found.) bởi vì chúng biểu hiện đồng thời kháng nguyên tế bào gốc CD34 vàKIT(Error! Reference source not found., Error! Reference source not found.) Hầu hết u có biểu hiện .KIT, một thụ thể tyrosine kinase được mã hóa bởi gen KIT. Ít hơn 5% u không cóbiểu hiện cả CD34 và KIT(Error! Reference source not found., Error! Reference source not found.) ,những trường hợp này thuộc vào một nhóm nhỏ được chi phối bởi thụ thể yếu tốanpha có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor alpha:PDGFRA).Về mô học, u mô đệm có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi (70%), tế bàobiểu mô (10%), và loại hỗn hợp (20%); loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trunggian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau(Error! Reference sourcenot found.,Error! Reference source not found.) .Hơn 80% u mô đệm bị đột biến gen KIT và một tỉ lệ hiếm hơn đột biến genPDGFRA, dẫn tới sự tự hoạt hóa độc lập với chất gắn kết (ligand)(6,11,12). Gen KITvà PDGFRA cùng nằm trên nhiễm sắc thể 4q12 và có thể có nguồn gốc từ một gentổ tiên bởi việc nhân đôi gen(Error! Reference source not found.). Cả hai gen cùng thuộc giađình thụ thể tyrosine kinase nhóm III. Họ gia đ ình này được đặc trưng bởi cấu trúcphân tử đặc biệt bao gồm: phần ngoài tế bào (extracellular domain) với 5 vònggiống immunoglobulin, phần bào tương với vùng cận màng (juxtamembranedomain), và 2 phần tyrosine kinase (tyrosine kinase domains: TK-1 và TK-2) đượcgọi là vùng gắn kết với adenosine triphosphate (ATP binding region) và vùngphosphotransferase (Hình 1). Phần ngoại bào và bào tương được nối với nhau bởivùng xuyên màng (transmembrane domain)(Error! Reference source not found.,Error! Referencesource not found.) . Chất gắn kết của KIT và PDGFRA là yếu tố tế bào gốc (stem cellfactor) và yếu tố có nguồn gốc tiểu cầu.Tương tự như các thụ thể tyrosine kinases khác, yếu tố tế bào gốc gây nên sự nhịtrùng hóa (dimerization) của KIT và được tiếp theo sau bởi sự phospho hóa củaphần tyrosine kinase bào tương, dẫn tới sự hoạt hóa nhiều con đường hoạt động tếbào (signaling pathways), như là con đường PI3K/AKT, SRC và c-Jun N-terminalkinase /STAT(Error! Reference source not found.) (hình 2).Có 2 loại đột biến của gen KIT và PDGFRA: (i) đột biến được phát hiện ở unguyên phát trước khi điều trị với thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinases (tyrosinekinase inhibitor), loại này liên quan tới cơ chế bệnh học của u mô đệm (đột biếnnguyên phát của KIT và PDGFRA), và (ii) đột biến được phát hiện trong suốt quátrình điều trị gây nên sự đề kháng với thuốc ức chế tyrosine kinases (đột biến thứphát cùa KIT và PDGFRA)(Error! Reference source not found.). Những đột biến gây ung thưcủa KIT hoặc PDGFRA hoạt hóa thụ thể tyrosine kinase bởi sự phospho hóa li êntục. Dựa vào vị trí, những đột biến này có thể được phân chia làm 2 loại: đột biếncủa phần điều hòa thụ thể (phần ngoại bào và cạnh màng tế bào) và phần enzyme(2 phần tyrosine kinase 1 và 2)(Error! Reference source not found.).Ở u mô đệm, hầu hết đột biến của KIT xảy ra ở phần cạnh màng tế bào (tương ứngexon 11) tiếp theo là ở phần ngoại bào (tương ứng exon 9). Đột biến ở phần cạnhmàng tế bào ảnh hưởng tới chức năng tự điều hòa của nó và thúc đẩy sự hoạt hóakinase một cách tự nhiên(Error! Reference source not found.). Đột biến ở phần ngoại bào phá vỡchức năng chống lại sự nhị trùng hóa và dẫn tới sự tự nhị trùng hóa thụ thể một cáchtự nhiên(Error! Reference source not found.).Phần lớn đột biến gen PDGFRA xảy ra ở exon 18. những đột biến n ày làm thayđổi vòng hoạt hóa và dẫn tới sự hoạt hóa kinase liên tục (Error! Reference source not found.).Sự hoạt hóa độc lập chất gắn kết liên tục của KIT và PDGFRA dẫn tới sự hoạt hóacon đường dẫn truyền và sẽ thúc đẩy sự sống và tăng sinh của tế bào (Hình 2).ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNGSự cắt bỏ khối u bằng phẫu thuật là điều trị được lựa chọn hàng đầu với tỷ lệ sống 5năm 48-54%(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Đối với những u nhỏ,cắt bỏ u với bờ cắt không còn tế bào ác tính là đủ. Tuy nhiên, đối với u tiến triển vàkhông cắt được, phẫu thuật không phải là phương pháp điều trị hiệu quả. Không maythay, hầu hết u trung mô đề kháng với xạ trị và hóa trị liệu kinh điển (conventionalchemotherapy)với thời gian sống trung bình chỉ từ 12 đến 19 tháng ở những bệnh tiếntriển và không cắt bỏ được u(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.) .Khoảng 50% bệnh tái phát hoặc di căn sau phẫu thuật lấy bỏ u nguyên phát, và nhữngbệnh này đề kháng với hóa trị và xạ trị(Error! Reference source not found.,Error! Reference source notfound.) .Thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors) là nhóm thu ốc mới trongliệu pháp kháng ung thư và những thuốc này cho thấy vai ...