Xây dựng mô hình dự đoán hoạt tính ức chế new delhi metallo-β-lactamase-1NDM-1

Trong nghiên cứu này, mô hình mô tả phân tử docking và mô hình 3D-pharmacophore được thực hiện nhằm tìm ra các đặc trưng cấutrúc cần thiết cho một chất ức chế new delhi metallo-β-lactamase-1 cũng như dự đoán các chất có tiềm năng ức chế new delhi metallo-β-lactamase-1.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Xây dựng mô hình dự đoán hoạt tính ức chế new delhi metallo-β-lactamase-1NDM-1Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018Nghiên cứu Y họcXÂY DỰNG MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN HOẠT TÍNHỨC CHẾ NEW DELHI METALLO-β-LACTAMASE-1 NDM-1Hà Thị Kiều Oanh*, Võ Viết Việt*, Đinh Văn Toàn*,Nguyễn Tuấn Huy*, Lê Quốc Hưng*, Mai Thành Tấn*, Thái Khắc Minh*TÓM TẮTMở đầu: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) thuộc phân lớp metallo-β-lactamase (MBL) docác vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ra để đề kháng kháng sinh. Enzym này bất hoạt hầu hết các loại khángsinh β-lactam bao gồm carbapenem bằng cách xúc tác sự thủy phân của liên kết amid gây nên tình trạng đakháng thuốc kháng sinh rất đ{ng lo ngại. Vì vậy, c{c hướng nghiên cứu chủ yếu tập trung vào phát triểnchất ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1 để khôi phục hoạt tính kháng sinh. Trong nghiên cứu này, môhình mô tả phân tử docking và mô hình 3D-pharmacophore được thực hiện nhằm tìm ra c{c đặc trưng cấutrúc cần thiết cho một chất ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1 cũng như dự đo{n các chất có tiềmnăng ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1.Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng bằng công cụFlexX tích hợp trong LeadIT. Kết quả được phân tích dựa trên sự kết hợp giữa điểm số docking v| mô hình tươngtác ligand interactions của MOE. Mô hình 3D-pharmacophore được xây dựng trên tập 12 chất có hoạt tính mạnhnhất. Tập đ{nh gi{ gồm 483 chất được sử dụng để kiểm tra độ tin cậy của mô hình.Kết quả và bàn luận: Kết quả mô hình docking của các chất ức chế NDM-1 trên khoang gắn kết và cácnghiên cứu cho thấy các acid amin Asn220, His250, His122, Gln123 là những acid amin quan trọng trongkhoang gắn kết. Mô hình pharmacophore được đề xuất l| mô hình 5 điểm gồm 1 điểm cho liên kết hydro, 1 điểmnhận liên kết hydro, 2 vị trí vòng thơm, 1 vị trí cho liên kết với kim loại với khả năng dự đo{n l| 90,24%. Mô hìnhdocking trên 215 chất th a mô hình 3D-pharmacophore 5 điểm dự đo{n 8 chất có khả năng ức chế NDM-1.Kết luận: Kết quả mô hình docking cho thấy vị trí các acid amin quan trọng, vai trò của các liên kết hydro,ion, π-π, cation-π của tương t{c ligand với protein. Mô hình pharmacophore xây dựng được có khả năng dự đo{ntốt các chất ức chế NDM-1 tiềm năng, góp phần làm giảm công sức và thời gian nghiên cứu trong quá trìnhkhám phá thuốc mới.Từ khóa: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1), Metallo-β-lactamase (MBL), Mô hình mô tả phân tửdocking, Mô hình 3D-pharmacophore.ABSTRACTPREDICTION MODELS FOR POTENTIAL NEW DELHI METALLO-Β-LACTAMASE-1 INHIBITORSHa Thi Kieu Oanh, Vo Viet Viet, Dinh Vam Toan, Nguyen Tuan Huy, Le Quoc Hung,Mai Thanh Tan, Thai Khac Minh* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 403 - 407Introduction: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) is a subclass metallo-β-lactamase (MBL),produced by Enterobacteriaceae for antibiotic resistance. This enzyme inactivated most β-lactam antibiotics,including the carbapenems, by hydrolyzing the C−N bond of their β-lactam ring, conferring resistance againstthese drugs to bacteria. To date, most drug design in this area has been focused on developing an NDM-1*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385Chuyên Đề DượcEmail: thaikhacminh@ump.edu.vn403Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018inhibitor to restore the efficacy of these drugs against NDM-1. In this study, the docking and 3D-pharmacophoremodels were generated to figure out the structure(s) of a potential New Delhi metallo-β-lactamase-1 inhibitor, andto predict the efficacy of potential inhibitors.Materials and Methods: The FlexX application in the LeadIT 2.0.2 software was used to conduct thedocking process. The results were analyzed based on both the docking scores obtained and the interaction models(ligand interactions) in MOE. Twelve compounds with strongest predicted inhibitory effects representingdifferent chemical structures were selected as the database for the design of the pharmacophore models. The testingset of 483 compounds was used to validate the predictive capacity of the models.Results and Discussion: The docking results suggested that the amino acids Asn220, His250, His122,Gln123 were important amino acids in the binding pocket. The generated five-feature pharmacophore modelconsisted of 2 Aro (aromatic ring), 1 Acc (hydrogen bond acceptor) and 1 Don (hydrogen bond donor), 1 ML(metal ligator) with the respective predictive capacity being 90.24%. The docking models of 215 moleculesmatching the five-feature pharmacophore models suggested that 8 compounds can inhibit the NDM-1 enzyme.Conclusion: The docking results indicated the important amino acids and essential interactions namelyhydrogen, ionic, π-π, cation-π interactions of ligand-protein. Besides, generated pharmacophore models werecapable of predicting compounds wit ...