Activation-Induced Cytidine deaminase (AID) - phát minh mới về cơ chế phân tử của quá trình tổng hợp kháng thể

Một trong những b?t ng? của sự kiện hoàn tất bản đồ gen người là bộ gen ng-ời chỉ chứa đựng kho.ng 30.000 gen và điều đặc biệt là con số này chỉ gấp đôi so với số gen của ruồi dấm và côn trùng [1]. Với một l-ợng gen nhỏ nh- vậy rất khó lý gi.i cho các quá trình sinh học tinh vi của loài ng-ời, đặc biệt là hoạt động của hệ thần kinh và hệ miễn dịch. Một lời gi.i thích có sức thuyết phục hơn c. cho mối t-ơng quan giữa số l-ợng gen với...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Activation-Induced Cytidine deaminase (AID) - phát minh mới về cơ chế phân tử của quá trình tổng hợp kháng thể TCNCYH 28 (2) - 2004 Activation-Induced Cytidine deaminase (AID) - ph¸t minh míi vÒ c¬ chÕ ph©n tö cña qu¸ tr×nh tæng hîp kh¸ng thÓ TS. T¹ Thµnh V¨n Bé m«n Hãa-Hãa sinh - Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi (germinal center). ChÝnh t¹i siªu cÊu tróc nµy, Giíi thiÖu chung hai qu¸ tr×nh biÕn ®æi cña gen immonoglobulin Mét trong nh÷ng bất ngờ cña sù kiÖn hoµn ®· x¶y ra bao gåm: 1) Qu¸ tr×nh t¸i tổ hợp tÊt b¶n ®å gen ng−êi lµ bé gen ng−êi chØ chøa gen (class switch recombination viết tắt lµ ®ùng kho¶ng 30.000 gen vµ ®iÒu ®Æc biÖt lµ con CSR) vµ qu¸ tr×nh siªu đột biến (somatic sè nµy chØ gÊp ®«i so víi sè gen cña ruåi dÊm hypermutation viết tắt lµ SHM). CSR thay thÕ vµ c«n trïng [1]. Víi mét l−îng gen nhá nh− vËy gen CH cña immunoglobulin tæng hîp IgM rÊt khã lý gi¶i cho c¸c qu¸ tr×nh sinh häc tinh vi (Cµ) b»ng c¸c gen Cγ, Cε hoÆc Cα (lµ c¸c cña loµi ng−êi, ®Æc biÖt lµ ho¹t ®éng cña hÖ gen quy định tổng hợp IgG, IgE vµ IgA) ®Ó thÇn kinh vµ hÖ miÔn dÞch. Mét lêi gi¶i thÝch cã chuyÓn qu¸ tr×nh tæng hîp IgM sang tæng hîp søc thuyÕt phôc h¬n c¶ cho mèi t−¬ng quan IgG, IgE hoÆc IgA mµ kh«ng thay ®æi tÝnh ®Æc gi÷a sè l−îng gen víi c¸c qu¸ tr×nh sinh häc tinh hiÖu kh¸ng nguyªn. SMH x¶y ra trªn gen V tÕ vµ phøc t¹p cña con ng−êi lµ: Sù biÕn ®æi c¸c cña chuçi nÆng (H chain) vµ chuçi nhÑ (L th«ng tin di truyÒn diÔn ra ngay sau khi con chain). Qu¸ tr×nh nµy t¹o ra c¸c ®ét biÕn ®iÓm ng−êi ®−îc sinh. §iÒu nµy cã nghÜa r»ng bé gen víi sè l−îng cao ®Õn hµng triÖu lÇn so víi ng−êi kh«ng ph¶i lµ bÊt biÕn mµ nã t−¬ng tù b×nh th−êng. Qu¸ tr×nh ®ét biÕn mét c¸ch nh− mét bøc tranh sinh ®éng cña cuéc sèng chän läc nµy ®· t¹o ra mét thÕ hÖ kh¸ng thÓ lu«n biÕn ®æi [2]. cã ¸i lùc cao víi kh¸ng nguyªn. Do vËy CSR T¹i hÖ miÔn dÞch, mét lo¹t biÕn ®æi vÒ vµ SHM t¹o ra c¸c s¶n phÈm hoµn toµn kh¸c th«ng tin di truyÒn ®−îc diÔn ra trong suèt qu¸ h¼n nhau, tõ c¸c c¬ chÊt lµ ADN còng kh¸c tr×nh biÖt hãa cña c¸c tÕ bµo lympho. Qu¸ h¼n nhau. ChÝnh v× vËy CSR vµ SHM ®−îc coi tr×nh t¹o kh¸ng thÓ bao gåm hai giai ®o¹n kÕ lµ hai qu¸ tr×nh cã c¬ chÕ ph©n tö hoµn toµn tiÕp nhau. Giai ®o¹n mét lµ giai ®o¹n kh«ng kh¸c biÖt. Tuy nhiªn sù ph¸t hiÖn ra phô thuéc kh¸ng nguyªn vµ tÕ bµo lympho T. activation-induced cytidine deaminase (AID), Giai ®o¹n nµy x¶y ra ë gan bµo thai vµ tñy enzyme xóc t¸c sự loại bỏ gèc amine của x−¬ng, ®−îc lËp tr×nh vµ ®iÒu hßa mét c¸ch cytidine bëi nhãm nghiªn cøu cña Honjo, T. nghiªm ngÆt bëi c¸c cytokine. Trong qu¸ tr×nh (1999) ®· xãa bá hoµn toµn quan niÖm nµy. nµy tÕ bµo lympho B non s¾p xÕp c¸c gen Cho ®Õn nay AID ®−îc coi lµ cÇu nèi duy nhÊt cña immunoglobulin bao gåm gen V (variable gi÷a CSR vµ SHM. gene), gen D (diversity gene) vµ gen J AID, ph¸t minh míi trong miÔn (joining gene) ®Ó t¹o ra tæ hîp VDJ gen liªn kÕt víi vïng gen kh«ng biÕn ®æi Cµ. Còng dÞch häc chÝnh tõ ®©y tæ hîp gen m· hãa qu¸ tr×nh sinh 1. Qu¸ tr×nh ph¸t hiÖn ra AID tæng hîp IgM ®· ®−îc thiÕt lËp. Giai ®o¹n hai B»ng kü thuËt thiÕt lËp th− viÖn ADN bổ lµ giai ®o¹n phô thuéc kh¸ng nguyªn vµ tÕ sung (cDNA library) ®Ó ph©n tÝch vµ so s¸nh bµo lympho T. Qu¸ tr×nh nµy x¶y ra ë tæ chøc sù kh¸c biÖt gi÷a c¸c gen cña dßng tÕ bµo lympho ngo¹i vi. Sau khi tiÕp xóc víi kh¸ng lympho CH12F3-2 tr−íc vµ sau khi kÝch thÝch nguyªn, tÕ bµo lympho B ph©n chia ®Ó h×nh bëi c¸c cytokine TGF-β, IL-4 vµ CD40L (nh»m thµnh cÊu tróc lympho ngo¹i vi ®Æc biÖt t¹o ra qu¸ tr×nh CSR), nhãm nghiªn cøu cña 116 TCNCYH 28 (2) - 2004 Honjo, T. ®· ph¸t hiÖn ra AID [3]. L−îng ARN gièng nhau hoµn toµn. Dùa trªn c¬ së nµy th«ng tin (mARN) cña AID trong tÕ bµo c¸c nhµ khoa häc ®· x¸c ®Þnh AID cã ho¹t CH12F3-2 cã CSR cao gÊp 10 lÇn so víi c¸c tÝnh deaminase ®Ó chuyÓn C (cytosine) thµnh tÕ bµo kh«ng cã CSR. Gen AID cã chiÒu dµi U (uridine) trong cÊu tróc ®iÓn h×nh WRCY 1,2-kb m· hãa 198 amino acid víi träng l−îng (R=G hoÆc A, Y=T hoÆc C, W=A hoÆc T) [3]. ph©n tö kho¶ng 24 kDa. Gen AID cña ng−êi Tõ ®©y mét gi¶ thuyÕt cho c¬ chÕ ho¹t ®éng vµ chuét gièng nhau ®Õn 98%, n»m ë vÞ trÝ cña AID ®· ®−îc ®Ò xuÊt trong ®ã AID t¸c 12p13 trªn nhiÔm s¾c thÓ vµ ®iÒu ®Æc biÖt lµ dông trùc tiÕp vµo c¸c mRNA b»ng chÝnh ho¹t chóng gièng gen APOBEC-1 cña chuét ®Õn tÝnh deaminase cña m×nh, mµ c¸c mRNA ®ã 30% trong ®ã trung t©m ho¹t ®éng th× m· hãa c¸c protein enzyme xóc t¸c cho (deaminase motif) cña ba gen trªn hÇu nh− c¸c qu¸ tr×nh CSR vµ SHM [2]. ...