Aliskiren kết hợp với Losartan trong điều trị Tiểu Đường loại 2 và bệnh thận

Trong N. Engl. J. Med. ngày 5 tháng 6, 2008, H.H. Parving và csv. báo cáo kết quả nghiên cứu điều trị tiểu đường lọai 2 và bệnh thận bằng kết hợp losartan với aliskiren, một thuốc ức chế renin mới được FDA chấp thuận từ tháng 3 năm 2007. Các tác giả áp dụng phương pháp ngẫu nhiên mù đôi trên 599 bệnh nhân thuộc nhiều quốc gia từ 18-85 tuổi bị tiểu đường lọai 2 có bệnh thận với tỉ số albumin/creatinin niệu trên 300mg/g. ...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Aliskiren kết hợp với Losartan trong điều trị Tiểu Đường loại 2 và bệnh thậnAliskiren kết hợp với Losartan trong điều trị Tiểu Đường loại 2 và bệnh Thận Trong N. Engl. J. Med. ngày 5 tháng 6, 2008, H.H. Parving và csv.báo cáo kết quả nghiên cứu điều trị tiểu đường lọai 2 và bệnh thận bằng kếthợp losartan với aliskiren, một thuốc ức chế renin mới được FDA chấpthuận từ tháng 3 năm 2007. Các tác giả áp dụng phương pháp ngẫu nhiên mù đôi trên 599 bệnhnhân thuộc nhiều quốc gia từ 18-85 tuổi bị tiểu đường lọai 2 có bệnh thậnvới tỉ số albumin/creatinin niệu trên 300mg/g. Bênh nhân được điều trị bằnglosartan 100mg cùng với các thuốc hạ áp khác nếu cần (ngọai trừ các thuốcức chế renin-angiotensin-aldosterone- RAS- khác) để đạt áp huyết tiêu điểm130/80. Sau 3 tháng bệnh nhân đựợc tiếp tục điều trị losartan nhưng chiathành 2 lô theo phương pháp ngẫu nhiên, một lô chứng và một lô điều trịbằng Aliskiren 150mg/ngày trong 3 tháng, tiếp theo là 300mg/ngày trong 3tháng nữa. Mục tiêu là giảm tỉ số albumin/creatinin trong nước tiểu buổisáng sau 6 tháng. Kết quả cho thấy điều trị bằng aliskiren giảm 20% tỉ sốalbumin/creatinin niệu trung bình so với giả dược, 24.7% bệnh nhân trong lôđiều trị giảm tỉ số albumin/creatinin trên 50% so với 12.5% trong lô chứng.Sự chênh lệch về áp huyết giữa 2 lô không đáng kể: Áp huyết tâm thu thấphơn 2mmHg áp huyết tâm trương thấp hơn 1mmHg trong lô điều trị so vớilô chứng. Sự giảm lọc cầu thận là 2.4ml/phút trên 1.73 m2 trong lô aliskirenvà 3.8ml/phút trên 1.73 m2 trong lô chứng. Tác dụng phụ giống nhau giữa 2lô. Các tác giả kết luận rằng aliskiren có tác dụng bảo vệ thận không tùythuộc ở tác dụng hạ áp đối với bệnh nhân tiểu đ ường lọai 2 được điều trị hạáp tối ưu. Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAS) là cơ chế tự vệ chốnglại sự giảm thể tích lưu thông và hạ áp huyết nhưng sự hoạt hóa bất thườngcủa RAS lại gây cao áp huyết, bệnh tim mạch và rối lọan dung nạp glucose.Kích thích liên tục thụ thể angiotensin 1 (AT1) bởi angiotensin II khởi độngnhững đường sinh học tạo ra các loại oxygen họat hóa (reactive oxygenspecies), rối loạn chức năng nội mô, viêm mạch, phì đại tế bào và xơ hóamô, cũng như tăng tiết aldosterone và norepinephrine làm nặng thêm bệnhmạch máu. Tăng phát tín hiệu của thụ thể AT1 giải thích sự c ùng hiện diệncủa cao áp huyết, kháng insulin và xơ vữa động mạch ở bệnh nhân. Sự tổng hợp các chất ức chế men chuyển (angiotensin conversionenzymes inhibitors-ACEI) và ức chế thụ thể angiotensin (angiotensinreceptors blockers-ARB) là một bước quan trọng trong điều trị cao áp huyết.Các ACEI và ARB cũng chứng tỏ khả năng làm chậm sự xuất hiện và tiếntriển của bệnh thận ở người cao áp huyết và tiểu đường. Tuy nhiên sự ức chếangotensin II giảm với thời gian vì những đường sinh học không phải menchuyển được họat hóa (hiện tượng escape).làm tăng angiotensin II. Ức chếthụ thể angiotensin ARB tránh được hiện tượng này tuy nhiên các nghiêncứu về sử dụng ARB nhằm ngăn ngừa bệnh thận ờ người bị tiểu đường cócao áp huyết không luôn luôn đem lại kết quả mong muốn có lẽ vì dùng liềulượng nhỏ hoặc chưa giảm được áp huyết đến mức yêu cầu. Mặt khác ACEIvà ARB không ức chế hoàn toàn hệ thống RAS vì gây phản ứng tăng renintrong huyết tương (plasma renin activity-PRA). Trong điều trị bằng ACEI,tăng PRA làm tăng angiotensin I do đó phục hồi angiotensin II qua đườngsinh học không tùy thuộc vào men chuyển. Trong điều trị bằng ARB phảnứng tăng PRA làm tăng angiotensin I, II, IV làm đảo ngược tác dụng lợi tiểunatri và trương lực mạch máu. Để giải quyết người ta kết hợp ACEI và ARB. Điều trị bằng ACEItrandolapril kết hợp với ARB losartan liều tối đa (100mg) giảm 60% nguycơ tiến triển đến suy thận so với điều trị bằng trandolapril hoặc losartanriêng rẽ. ACEI kết hợp với ARB giảm tiểu đạm nhiền hơn ngay cả khikhông giảm thêm áp huyết. Cách giải quyết thứ hai là ức chế trực tiếp renin, để ức chế cảangiotensin I và II do đó tránh được tác dụng phản hồi nên hoạt tính reninkhông tăng. Có ý kiến cho rằng renin và prorenin có thể có tác dụng độc hạitrực tiếp với tim và thận. Trong nghiên cứu này, Parving và csv chứng tỏ khả năng bảo vệ thậncủa aliskiren không tùy thuộc vào tác dụng hạ áp huyết. Các tác giả nhắc lạirằng tiểu đạm vi cầu (glomerular proteinuria) do 4 yếu tố: sự chênh lệch vềáp suất thủy tĩnh xuyên qua mao mạch, diện tich của vi cầu, tính chọn lọc vềkích thước và điện tích (charge) của bộ lọc cầu thận. Ức chế hệ thống RAScải thiện những thay đổi kể trên. Aliskiren có tác dụng giãn mạch mạnh hơnACEI và ARB do đó bảo vệ thận tốt hơn vì hệ thống renin vốn được tăngcường ở người bị tiểu đường. Các tác giả nêu ra rằng Nguyen và csv đã tìmthấy các thụ thể prorenin ở não, tim, gan và thận và các nghiên cứu cho thấynồng độ prorenin tăng liên hệ với bệnh thận do tiểu đường.trong khialiskiren giảm thụ thể prorenin ở thận. Trong bài bình luận đăng trong cùng số báo Julie R. Ingelfinger lưu ývề tác dụng phụ tăng kali huyết và giảm lọc cầu thận khi điều trị kết hợp vànêu lên rằng công trình nghiên cứu gồm những bệnh nhân có lọc cầu thậntrên 30 ml/phút và kali huyết dưới 5.1 mmol/l. Julie Ingelfinger cho rằng cầncó thêm nghiên cứu để xem điều trị kết hợp ACEI và ARB hoặc aliskirenvới một thuốc khác có tác dụng bảo vệ thận hay không. Tham khảo: H.H. Parving et al., Aliskiren combined with Losartan in Type 2Diabetes and Nephropathy. N.Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 -2446. J.RIngelfinger. Aliskiren and Dual Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus.N.Engl.J.Med. 2008; 358: 2503-2505. Nguyen G. et al. Effect of the DirectRenin Inhibitor Aliskiren on (pro)renin receptor and profibrotic geneexpression in kidneys of diabetic TG (mRen-2)27 rats. J. Am.Soc Nephrol.2007;18:60A. R.G. Victor. Pathology of Target-Organ disease: DoesAngioten ...