Bào chế viên nén bao phim chứa hệ vi tự nhũ Cyclosporin A hàm lượng 25 mg

Mục đích của nghiên cứu là xây dựng công thức bào chế viên nén bao phim chứa hệ vi tự nhũ (SMEDDS) lỏng mang Cyclosporin A (CsA) hàm lượng 25 mg. Giản đồ pha được thực hiện để sàng lọc SMEDDS. Các công thức SMEDDS tải CsA (SMEDDS-CsA) được đánh giá qua khả năng nhũ hóa, khả năng tải hoạt chất, phân bố kích thước tiểu phân khi phân tán vào nước.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bào chế viên nén bao phim chứa hệ vi tự nhũ Cyclosporin A hàm lượng 25 mg BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ CYCLOSPORIN A HÀM LƯỢNG 25 MG Nguyễn An, Đinh Hoàng Bảo Châu, Đinh Anh Trí Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: ThS.DS. Huỳnh Nguyễn Anh KhoaTÓM TẮTMục đích của nghiên cứu là xây dựng công thức bào chế viên nén bao phim chứa hệ vi tựnhũ (SMEDDS) lỏng mang Cyclosporin A (CsA) hàm lượng 25 mg. Giản đồ pha được thựchiện để sàng lọc SMEDDS. Các công thức SMEDDS tải CsA (SMEDDS-CsA) được đánh giáqua khả năng nhũ hóa, khả năng tải hoạt chất, phân bố kích thước tiểu phân khi phân tánvào nước. Syloid FP 244 được chọn làm chất hấp phụ để rắn hóa SMEDDS-CsA lỏng vàphối hợp với các tá dược cần thiết để dập viên. Viên nén (khối lượng 650  15 mg) được tạora theo phương pháp dập trực tiếp với chày tròn đường kính 12 mm, mặt khum bán kính 11mm, sau đó được bao phim với chất liệu màng bao quy ước. Độ cứng viên đạt 60 – 110 N,chứa 23,07% SMEDDS lỏng, tải đủ 25 mg CsA – hàm lượng tương đương với sản phẩmviên nang mềm đã được cấp phép lư hành. Viên rã dưới 5 phút, phân tán vào nước tạo ranhũ tương với các tiểu phân có đường kính nhỏ hơn 150 nm.Từ khóa: cyclosporin A, hệ vi tự nhũ SMEEDS, Syloid FP244, viên nén bao phim.1 GIỚI THIỆUCyclosporin A (CsA) là một hợp chất thiên nhiên với cấu trúc là một peptide vòng, kỵ nướcvà được sử dụng như một hoạt chất ức chế miễn dịch. Theo bảng phân xếp loại sinh dượchọc của FDA, CsA thuộc nhóm II (có tính tan kém) [1] nên sinh khả dụng đường uốngthấp. Ngày nay hệ phân tán vi tự nhũ (SMEDDS) được phát triển nhằm làm tăng sinh khảdụng đường uống của các hoạt chất này. SMEDDS là hỗn hợp đồng nhất của pha dầu,chất diện hoạt, đồng diện hoạt và có khả năng hòa tan sẵn hoạt chất CsA. Khi uống,SMEDDS phân tán vào dịch thể tiêu hóa và nhờ nhu động của ống tiêu hóa sẽ tạo đượccác tiểu phân kích cỡ nanomet, giúp làm tăng tính tan biểu kiến của CsA. Các chế phẩmchứa SMEDDS-CsA lỏng dùng cho đường uống trên thị trường thường được bào chế dướidạng viên nang mềm. Tuy nhiên viên nang mềm vẫn chưa phổ biến trong hầu hết các nhàmáy sản xuất dược phẩm. Trong khi đó dây chuyền dập viên và bao phim lại rất phổ biếnvà để làm phong phú dạng thuốc và khắc phục một số nhược điểm của viên nang mềmtrong quá trình bảo quản nên đề tài nghiên cứu hóa rắn hệ SMEDDS-CsA và bào chế viênnén bao phim được tiến hành. 7171 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU1.1 Nguyên liệuHoạt chất CsA (99,4%) đạt tất cả các tiêu chuẩn theo USP 43 – Chuyên luận Cyclosporine(nguyên liệu). Tá dược tạo SMEDDS gồm: Syloid FP 244 (Nhật), Capmul® MCM,Cremorphor® RH40, polyethyleneglycol (PEG) 400, Aerosil, CaCO3, tinh bột bắp, dextrin,lactose (đều có nguồn gốc Trung Quốc) được sử dụng để khảo sát khả năng hấp phụSMEDDS lỏng. Các tá dược bào chế viên nén gồm: Avicel pH 102, polyvinyl-pyrolidone(PVP) K30, Ca2(PO4)3, CaCO3, natri croscamellose (đều có nguồn gốc từ Trung Quốc). Tádược bao phim gồm: titan dioxide, polyethylenglycol (PEG) 6000, talc,hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), đều có nguồn gốc từ Trung Quốc. Các hóa chất dùngtrong phân tích kiểm nghiệm đều đạt chuẩn phân tích cần thiết.1.2 Phương pháp nghiên cứu1.2.1 Sàng lọc SMEDDSQua tham khảo các công trình nghiên cứu trước đâ [2], thành phần của hỗn hợp SMEDDSđược lựa chọn để khảo sát gồm Capmul® MCM (pha dầu), Cremophor® RH40 (chất diệnhoạt), PEG 400 (chất đồng diện hoạt). Tỷ lệ các thành phần tạo ra SMEDDS được khảo sátbằng giản đồ 3 pha. Các hỗn hợp SMEDDS được sàng lọc ơ bộ bằng cảm quan dựa theobảng phân loại do Subramanian và cộng sự (2017) đề nghị [3]. Hỗn hợp ít chất diện hoạtnhưng vẫn tạo ra nhũ tương loại A hoặc B được lựa chọn là SMEDDS tiềm năng để tiếnhành các nghiên cứu tiếp theo.1.2.2 Tải hoạt chấtCho từ từ một lượng chính xác hoạt chất vào SMEDDS và khuấy từ liên tục đến khi trongsuốt để xác định khả năng tải hoạt chất. SMEDDS-CsA được kiểm tra khả năng nhũ hóatrong các môi trường pH khác nhau. Khảo sát độ bền động học của hệ SMEDDS tải hoạtchất thông qua các thí nghiệm ly tâm 10.000 vòng/phút trong 10 phút, thử nghiệm nóng –lạnh (6 chu kỳ: 40 oC trong 48 giờ và 4 oC trong 48 giờ) sau đó khảo sát lại khả năng nhũhóa. Hỗn hợp SMEDDS-CsA tiềm năng nhất được kiểm chứng thông qua kết quả đo phânbố kích thước tiểu phân và thế Zeta sau khi hỗn hợp được phân tán vào nước (500 mlnước/g SMEDDS-CsA).1.2.3 Hấp phụ SMEDDS-CsA lên tá dược rắn, tạo ra S-SMEDDS-CsA5 g mỗi loại chất hấp phụ (Syloid FP 244; CaCO3; aerosil; lactose; tinh bột bắp; dextrin)được chuẩn bị sẵn và cho vào từ từ một lượng chính xác SMEDDS-CsA theo tỷ lệ rắn – lỏngtừ 1:1 đến 1:4 (kl/kl), trộn đều, để ổn định 20 phút trong bình hút ẩm nhiệt độ phòng. Cânk ...