CYTOKINE (Kỳ 12)

Bệnh Chagas Loài đơn bào Trypanosoma cruzi là nguyên nhân gây ra bệnh Chagas, bệnh có đặc điểm là bị ức chế miễn dịch một cách trầm trọng. Có thể quan sát khả năng làm trung gian ức chế miễn dịch của T. cruzi bằng thí nghiệm nuôi các lympho T của máu ngoại vi trong sự có mặt hoặc vắng mặt của T. cruzi rồi sau đó đánh giá hoạt động miễn dịch của chúng. Thường thì các kháng nguyên, chất gây phân bào hoặc kháng thể kháng CD3 hoạt hoá các lympho T, nhưng khi có mặt...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
CYTOKINE (Kỳ 12) CYTOKINE (Kỳ 12) Bệnh Chagas Loài đơn bào Trypanosoma cruzi là nguyên nhân gây ra bệnh Chagas, bệnhcó đặc điểm là bị ức chế miễn dịch một cách trầm trọng. Có thể quan sát khả nănglàm trung gian ức chế miễn dịch của T. cruzi bằng thí nghiệm nuôi các lympho Tcủa máu ngoại vi trong sự có mặt hoặc vắng mặt của T. cruzi rồi sau đó đánh giáhoạt động miễn dịch của chúng. Thường thì các kháng nguyên, chất gây phân bàohoặc kháng thể kháng CD3 hoạt hoá các lympho T, nhưng khi có mặt của T. cruzithì các lympho T lại không bị hoạt hoá bởi các tác nhân này. Sự sai lệch của cáclympho T này đã được tìm ra đó là do giảm một cách rõ rệt tiểu phần ( 55kD củathụ thể dành cho IL-2. Khi các lympho T được nuôi cùng với T. cruzi, bằngphương pháp nhuộm bằng kháng thể kháng Tac gắn huỳnh quang cho thấy có tới90% số lympho T giảm xuất hiện tiểu phần 55 kD này. Như đã được nghi nhận,tiểu phần ( 55kD này là một cấu thành cần thiết của thụ thể ái lực cao dành cho IL-2. T. cruzi ức chế sự xuất hiện của tiểu phần này theo cơ chế nào vẫn còn phảiđược tiếp tục nghiên cứu. Có một bằng chứng cho thấy rằng có một yếu tố do T.cruzi chế tiết ra đóng vai trò trung giam cho quá trình ức chế này vì sự ức chế vẫncó thể diễn ra qua một màng lọc dùng để ngăn cản sự tiếp xúc giữa các lymphobào và đơn bào. Một khi đã phân lập được yếu tố như vậy có thể sẽ có vô số ứngdụng lâm sàng trong việc điều hoà số lượng và cường độ các lympho T hoạt hoátrong các bệnh ung thư bạch cầu và các bệnh tự miễn. Các biện pháp điều trị có liên quan đến cytokine Khả năng clone hoá và tinh chế các cytokine và các thụ thể hoà tan dànhcho cytokine để làm thành các chế phẩm sẵn sàng cho sử dụng đem đến triển vọngvề các biện pháp điều trị đặc hiệu trên lâm sàng nhằm điều chỉnh các kiểu đáp ứngmiễn dịch khác nhau. Chẳng hạn sự hoạt hoá và tăng sinh của các tế bào Th đápứng lại các kháng nguyên khác gene cùng loài trong các trường hợp ghép cơ quanchâm ngòi cho sự hoạt hoá các tế bào Tc và hậu quả là thải loại mảnh ghép. Mộtsố thành tựu đã được thử trên thực nghiệm ức chế tăng sinh của các tế bào Th vàvì thế kéo dài thời gian sống dư của mảnh ghép (hình 11.11). Kháng thể đơn clonekháng tiểu phần ( của thụ thể dành cho IL-2 cũng cho thấy là có khả năng ngănchặn sự hoạt hoá của các tế bào Th bởi IL-2 và kéo dài thời gian sống dư của cáctim ghép trên chuột cống. Một loại thụ thể hoà tan dành cho IL-1 được clone hoáthiếu yếu tố vận chuyển màng và các lĩnh vực nguyên sinh chất cũng ngăn cản sựhoạt hoá của các tế bào Th đáp ứng lại các kháng nguyên khác gene cùng loài vàkéo dài thời gian sống dư của tim ghép trên các mô hình động vật. Các cytokinegắn với các độc tố khác nhau, chẳng hạn như chuỗi ( của độc tố bạch hầu, cũngcho thấy là có khả năng làm giảm thải tim và thận ghép ở động vật. Các cytokinenày gắn một cách chọn lọc vào và giết chết tất cả các tế bào Th hoạt hoá. Các chấttương tự như IL-2 còn nguyên khả năng liên kết nhưng đã mất các hoạt tính sinhhọc có khả năng đóng vai trò như các chất đối kháng ngăn cản hoạt động của IL-2.Các chất này được tạo ra bằng cách gây đột biến điểm trực tiếp các gene mã hoáIL-2 đã được clone hoá. Trong các bệng suy giảm miễn dịch thì chúng ta lại cần làm tăng sự hoạthoá tế bào T hơn là làm giảm hoạt hoá chúng. Các biện pháp can thiệp có sử dụngIL-2, IFN-( và TNF-( được tạo ra bằng phương pháp clone hoá mỗi chất đều chocác mức độ thành công nhất định trên lâm sàng. Việc nuôi cấy các quần thể tế bào NK hoặc tế bào Tc khác nhau trong môitrường có IL-2 với nồng độ cao đã tạo ra được các tế bào có đặc tính kháng ungthư rất hữu hiệu được gọi là các tế bào LAK. Vai trò của các tế bào này trong điềutrị ung thư sẽ được trình bầy trong chương đáp ứng miễn dịch trong ung thư. Ðiều trị bằng cytokine hoá ra còn có ích cả trong điều trị các trường hợp dịứng. Việc cho ra các tác dụng đối kháng của IL-2 và IL-4 trong việc tạo ra mộtisotyp cũng có thể làm tăng một cách chọn lọc một isotyp nào đó mà ta mongmuốn. ức chế chọn lọc IgE có thể có lợi cho các bệnh nhân bị dị ứng. Ví dụ kháng thể đơn clone kháng IL-4 đã được dùng để làm giảm sản xuấtIgE trên các mô hình động vật. Rõ ràng là các thành tựu này có vô vàn ứng dụnglâm sàng cho hàng triệu người bị dị ứng. Tuy nhiên biện pháp điều trị có liên quan đến cytokine cũng có các điểmhạn chế. Trong một đáp ứng miễn dịch thì các cytokine được tạo ra ngay tại chỗbởi tương tác giữa các tế bào và nồng độ của cytokine tương ứng tại chỗ đó có thểđạt được rất cao, điều này thì không thể tạo ra được trên lâm sàng. Hơn thế nữa các cytokine thường có thời gian bán huỷ rất ngắn vì vậy đểduy trì nồng độ tác dụng thì đòi hỏi phải tiêm nhắn lại. Ví dụ như IL-2 tái tổ hợpcủa người có thời gian bán huỷ chỉ 7 đến 10 phút khi tiêm tĩnh ...