CYTOKINE (Kỳ 8)

Các yếu tố hoại tử u α và b (TNF-α, -b) Vào đầu thế kỷ XX William Coley một nhà ngoại khoa đã quan sát thấy rằng những bệnh nhân ung thư bị nhiễm một số loại vi khuẩn nhất định thì khối u của họ có thể bị hoại tử. Với hy vọng rằng đây có thể là cứu cánh cho các bệnh nhân ung thư, Coley đã tiến hành tiêm cho các bệnh nhân ung thư nước nổi phân lập từ nuôi cấy một số vi khuẩn khác nhau. Những nước nổi nuôi cấy này được gọi...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
CYTOKINE (Kỳ 8) CYTOKINE (Kỳ 8) Các yếu tố hoại tử u α và b (TNF-α, -b) Vào đầu thế kỷ XX William Coley một nhà ngoại khoa đã quan sát thấyrằng những bệnh nhân ung thư bị nhiễm một số loại vi khuẩn nhất định thì khối ucủa họ có thể bị hoại tử. Với hy vọng rằng đây có thể là cứu cánh cho các bệnhnhân ung thư, Coley đã tiến hành tiêm cho các bệnh nhân ung thư nước nổi phânlập từ nuôi cấy một số vi khuẩn khác nhau. Những nước nổi nuôi cấy này được gọilà “độc tố Coley” gây ra được hoại tử chẩy máu khối u nhưng lại có một số tácdụng không mong muốn do vậy mà không thể dùng chúng để điều trị ung thư.Nhiều thập kỷ sau người ta mới biết rằng thành phần hoạt động của độc tố Coleychính là một lipopolysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tốnày tự nó không thể gây ra hoại tử khối u được nhưng thay vào đó nó kích thíchđại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là yếu tố hoạitử u alpha (TNF-α). Cytokine này có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào umà không có tác dụng đối với các tế bào bình thường (hình 11.7). Cơ chế tác dụnggây độc đặc hiệu của TNF-α đối với khối u cho đến nay vẫn còn chưa hiểu hết.Những thành tựu sử dụng TNF-α trong miễn dịch trị liệu ung thư sẽ được đề cậpđến trong chương miễn dịch trong ung thư. TNF-α không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà nó còn đóng một vaitrò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu có tác dụngthanh lọc các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể. Cùng với IL-1,TNF-α hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tếbào B, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tếbào tuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiếtcho sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu. Tuy nhiên việc sản xuất TNF-α là một con dao hai lưỡi, nó có thể dẫn tớinhững phản ứng có hại, đôi khi có thể gây tử vong. Vào những năm 1980 Ceramivà cộng sự đã cố xác định xem tại sao khi bị nhiễm một số ký sinh trùng, vi khuẩnvà khối u lại dẫn đến trạng thái dị hoá mạnh gây suy mòn và đôi khi có thể dẫn tớisốc và tử vong. Các tác giả này đã phát hiện ra rằng có một yếu tố có nguồn gốctừ đại thực bào đã gây ra trạng thái suy mòn nói trên và họ gọi yếu tố này là yếutố gây suy mòn. Việc clone hoá các gene mã hoá yếu tố hoại tử u α và yếu tố gâysuy mòn đã cho thấy rằng hai yếu tố này hoá ra lại là cùng một protein và nayđược ký hiệu là TNF-α. Cytokine này còn liên quan đến hiện tượng sốc do độc tốcủa vi khuẩn sẽ được trình bày sau trong chương này. Một polypeptide thứ hai có liên quan về mặt hoá học được chế tiết bởi cáctế bào T hoạt hoá cũng cho thấy là có tác dụng giết chết các tế bào ung thư màkhông ảnh hưởng đến các tế bào bình thường và có các tác dụng sinh học tươngtự liên quan đến rất nhiều phản ứng viêm tại chỗ. Ðầu tiên yếu tố tố này được gọilà lymphotoxin còn nay được gọi là TNF-b. Yếu tố tố này cũng có liên quan mậtthiết với TNF-b. Hai protein có khoảng 28% trình tự các axit amin giống nhau vàcả hai đều được mã hoá bởi các gene liên kết chặt chẽ với nhau trong vùng mãhoá các phân tử hoà hợp mô lớp III. Ðiều này chứng tỏ rằng hai gene đã tiến hoátừ cùng một gene chung bằng cách nhân đôi theo chiều dọc. Yếu tố phát triển chuyển dạng ( (TGF-() Các yếu tố phát triển chuyển dạng là các polypeptide nhỏ đầu tiên đượcxác định dựa vào khả năng của chúng tác động làm cho các tế bào không phải tếbào ung thư tăng sinh và chuyển dạng khi nuôi cấy. TGF-( được tạo ra bởi cáctiểu cầu, đại thực bào, các tế bào T và tế bào B. Mặc dù ban đầu được xác định làmột yếu tố phát triển nhưng thực ra TGF-( còn có tác dụng ức chế tăng sinh củacác tế bào biểu mô, nội mô, các tế bào thuộc dòng lympho và các tế bào tạo máu.Người ta cho rằng cytokine này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà độdài của phản ứng viêm, cho phép quá trình liền vết thương được tiếp diễn.Cytokine này còn là một chất điều biến miễn dịch tiềm năng có rất nhiều tác dụngđa chiều hướng. Chẳng hạn TGF-( ức chế hoạt tính của một số cytokine khác nhưIL-2, IL-4, IFN-( và TNF. Sự chế tiết các cytokine bởi các tiểu quần thể tế bào TH Như đã đề cập trước, gần đây người ta đã phân biệt được hai tiểu quần thểTH có CD4+ của chuột nhắt dựa vào sự chế tiết các lymphokine in vitro của chúng.Trong bảng 11.5 hai tiểu quần thể này được ký hiệu là TH1 và TH2. Cả hai đều chếtiết IL-3 và GM-CSF nhưng mặt khác chúng lại khác nhau về các lymphokine chếtiết ra. Những điểm khác nhau về các lymphokine mà chúng chế tiết ra có thểphản ánh các hoạt tính sinh học khác nhau của hai tiểu quần thể này. Thật là thúvị, một số lymphokine do hai tiểu quần thể này chế tiết ra lại có tác dụng đốingược nhau. Ví dụ IL-2 (do tế bào Th1 chế tiết) làm tăng sản ...